开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
维生素D是一种在人体骨骼发育过程中重要的营养元素，缺乏维生素D可能导致佝偻病和骨质疏松。人体内维生素D的主要活性形式是维生素D3，接受足够的阳光照射即可以使人体自身合成足够的维生素D3。1981年日本科学家首次证实维生素D3具有诱导细胞分化和抑制细胞增殖的功能。维生素D3与维生素D受体（vitamin D receptor, VDR）结合作用于靶细胞，发挥多种生理功能，在防治自身免疫性脑脊髓炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、Ⅰ型糖尿病和炎性肠病等都有一定疗效。VDR不仅存在于小肠、骨骼和肾脏，还存在于人体各种组织和各种癌细胞中。因此，维生素D3可作用于多种靶组织，其生理作用也多种多样。
二、维生素D受体激动剂的研究现状
1alpha;,25-二羟基维生素D3（1,25(OH)2D3），又称骨化三醇，是维生素D在体内发挥生理作用的活性代谢物，它在维持体内钙磷稳态，诱导细胞分化和抑制细胞增殖以及免疫调控等方面都发挥着重要的作用。VDR是一种亲核蛋白，是介导1,25(OH)2D3发挥生物效应的核内生物大分子，属于类固醇激素/甲状腺激素受体超家族成员。维生素D的许多生物学功能都是通过VDR介导调节靶基因的转录来实现的。
1,25(OH)2D3作为天然的维生素D受体激动剂（vitamin D receptor activators, VDRAs），具有很强的活性和广泛的生理功能。但是由于其能够与血液中的维生素D结合蛋白（vitamin D binding protein, DBP）相结合[1]，使化合物半衰期得到延长，长期给药会造成血钙升高，对神经肌肉系统、心血管系统、胃肠系统、泌尿系统和骨骼系统造成损害，被称为高钙血症（hypercalcemia）。此副作用也成为限制1,25(OH)2D3在临床上广泛应用的关键问题。
维生素D受体激动剂根据结构的不同主要分为开环甾体类化合物（secosteroids）和非开环甾体类化合物（nonsecosteroids）。开环甾体类激动剂主要为1,25(OH)2D3及其类似物，因1,25(OH)2D3为甾体化合物7-脱氢胆甾醇分子中B环打开后的双键重排异构产物而得名。此类化合物根据其来源和结构改造位点的不同一共分为三代，主要为天然的1,25(OH)2D3类似物和对1,25(OH)2D3进行17位侧链的和A环的改造构成。现已经合成出3000多个此类化合物并已有多个药物上市。非开环甾体类激动剂其中的一类由M.F. Boehml等人于1999年发现，此类化合物主要是对化合物库进行活性筛选得到先导物后进行结构优化得来，其母核主要是3,3-二取代苯基戊烷[2]。另一类化合物主要是通过对1,25-(OH)2D3的C,D环和连接A环和C环的双烯连接臂进行改造得到[3]。目前非开环甾体类激动剂研究较少，并没有任何化合物作为药物上市。
维生素D3类药物属于开环甾体类化合物，在临床上被用于治疗骨质疏松、甲状旁腺功能亢进（肾衰）和银屑病。此类药物的活性很高，但由于其与DBP结合能力较强从而使血钙升高，导致用药后最主要的副作用高钙血症。为了减少药物不良反应，使化合物的维生素D活性和升血钙活性得到有效分离，到目前为止人们已经合成出3000多个活性维生素D衍生物。已经上市的此类药物有他卡西醇，卡泊三醇等10种；并且有多个化合物正在进行抗肿瘤治疗的临床实验。虽然对1,25(OH)2D3结构修饰得到的此类药物都不同程度削弱了升血钙的能力，降低了副作用，但是对于口服给药或者长期给药来说，此类药物副作用的危害仍不能使其用于肿瘤和重度银屑病的治疗。所以本领域仍迫切需要研发高效低毒的VDR受体激动剂。
因此通过结构改造，使活性维生素D类药物的钙磷代谢调节功能与其他功能有效分离，从而在保持一定非钙磷调节生理活性的同时降低高血钙等临床不良反应，是目前活性维生素D类药物的研究热点。
本实验以最早报道的一类非开环甾体类VDR激动剂中的化合物LG190155为先导物，进行化合物的结构改造。通过保留先导化合物母核中的一个苯环及苯环4位所连接的侧链；将另一个苯环换成吡咯环，并在吡咯环的1位进行烷基化，构建出新的母环。
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