开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题目的：慢性肾脏病是威胁人类健康的重大疾病，严重影响人们的生活质量。抗菌药物是慢性肾脏病患者在罹患细菌感染性疾病中必需使用的药物。抗菌药物的合理使用关系到感染的治疗，肾病的预后，以及不良反应的发生等多个方面。本课题旨在通过调查慢性肾脏病患者使用抗菌药物的情况，评价抗菌药物使用的合理性，以期为临床安全有效的用药提供参考。
- 课题意义：慢性肾脏病正逐渐成为全球性的共同问题，日益威胁人类的健康。慢性肾脏病患病率高，病程长，发展到终末期肾病(ESRD)时治疗费用昂贵，患者生活质量也会有很大的下降。慢性肾脏疾病的患者容易并发感染，常见的有呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤及口腔黏膜感染等[1]，病情复杂。肾脏是人体重要的代谢和排泄器官，慢性肾脏病会改变药物的药代动力学，影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而改变药物的作用强度，甚至增加不良反应的发生；此外，如果药物的选择和使用不当，如使用了对肾脏有毒性的药物，会加重对肾脏的损害。因此，应当根据肾功能和感染的情况合理使用抗菌药物，适时调整剂量，尽可能避免或减少不良反应的发生。
- 慢性肾脏病分期
慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease,CKD）的正式提出是在2002年肾脏病/透析的临床实践指南（KDOQI）中，该指南是由美国肾脏病基金会（NKF）组织撰写的。在2004年、2006年经提高全球肾脏病预后（Kidney Disease :Improving G）lobal OUTcomes,KDIGO)国际组织的再次修改和确认，成为疾病分类的正式用词[2]。
2012年的KDOQI指南中定义慢性肾脏疾病是指肾损害ge;3个月有或无肾小球滤过率（GFR）的减少;GFRlt;60ml/min/1.73m2ge;3个月有或无肾损害的证据。肾损害指有一个或多个肾脏损伤标志：白蛋白尿（AERge;30mg/24小时，ACRge;30mg/g [ge;3mg/mmol])；尿沉渣异常；肾小管功能紊乱导致的电解质及其它异常；组织学检测异常；影像学检查结构异常；肾移植病史[3]。
新指南同样明确了CKD的分期（见表1），根据CKD分为5期，体现了肾脏功能的不同。
表1 2012年KDOQI指南CKD分期
|
CKD分期 |
GFR（ml/min/1.73 m2） |
肾脏功能 |
|
|
1期 |
ge;90 |
正常或增高 |
|
|
2期 |
60~89 |
轻度减退 |
|
|
3期 |
3a期 |
45~59 |
轻度到中度减退 |
|
3b期 |
30~44 |
中度到重度减退 |
|
|
4期 |
15~29 |
重度减退 |
|
|
5期 |
lt;15或透析 |
肾衰竭 |
|
- CKD患者抗菌药物的选择和剂量调整
1 CKD患者使用抗菌药物原则：（1）避免或减少使用肾脏毒性大的药物，如大多数四环素类药物，防止肾脏功能的进一步恶化。（2）如果患者肾脏功能不全但是肝脏功能正常可以选用主要经肝胆系统代谢和排泄的药物，或者经肝胆和肾脏双通道排泄的药物，如大环内酯类、利福平等，减少药物对肾脏的压力，避免药物因排泄的减少而在体内蓄积引起不良反应。（3）定期检查肾脏功能情况，根据肾小球滤过率等检查指标选取合适的给药方案和剂量，可以采用减少剂量或者延长给药间隔的方法及时调整，在CKD的不同时期应选择不同的给药方法。（4）在必要的时候实行血药浓度监测，如必须使用万古霉素、氨基糖苷类药物时可以检测血药浓度，进行个体化给药，保证药物安全有效的使用。[4]
2 抗菌药物的选择：（1）可以按照正常剂量或者略低于正常剂量使用的抗菌药物主要有：青霉素类、头孢菌素类药物还有多西环素等可以经肝脏排泄；利福平、异烟肼等药物在体内不蓄积；还有大环内酯类药物如红霉素螺旋霉素，环丙沙星，甲硝唑等药物不需要调整剂量。（2）可以按照正常剂量减半使用或者延长给药间隔的抗菌药物：少数青霉素类药物和一部分头孢菌素类药物如头孢拉定、头孢唑林、头孢呋辛等在肾功能减退时半衰期会延长，但是毒性不是很大，所以按照正常剂量减半使用；此外还有氧氟沙星、亚胺培南、氨曲南、磺胺甲恶唑等也需要减少剂量使用。（3）应尽量避免使用，必须在明确指征后，在血药浓度监测下显著减量使用的药物：氨基糖苷类、庆大霉素、万古霉素、卡那霉素等。（4）禁止使用的药物：除多西环素外的四环素类药物可能会加重氮质血症；萘啶酸和呋喃妥因是因为会在体内蓄积产生神经系统的毒性反应所以禁止使用。[4,6]
3 当需要使用有肾毒性的药物或者主要经肾脏代谢和排泄的药物时，根据肾脏功能的好坏可以对给药剂量进行调整：（1）肾脏功能正常者，CKD1期，即内生肌酐清除率gt;90ml/min的患者，保持正常的给药剂量不变。（2）肾脏功能轻度损害，CKD2期，内生肌酐清除率50~90ml/min时，按照正常量的1/2~1/3给药。（3）肾脏功能中度损害，CKD3期，内生肌酐清除率10~50ml/min时，按照正常量的1/2~1/5给药。（4）肾脏功能重度损害，CKD4~5期，内生肌酐清除率lt;10ml/min时，按照正常量的1/10~1/5给药。[5]
- 国内外慢性肾脏病抗菌药使用情况
从国内已发表的多篇文献[1,7~13]可以看出，CKD患者的主要感染部位有尿路感染、呼吸道感染、皮肤及粘膜感染、肠道感染等。其中，尿路感染以大肠埃希菌为主，呼吸道以肺炎克雷伯菌感染为主，皮肤感染以葡萄球菌为主要致病菌，肠道感染以大肠杆菌为主。在细菌培养和药敏结果还没有出来之前，也就是未明确是何种致病菌导致的感染时，可以先根据流行病学进行经验用药或使用广谱抗菌药，等细菌培养和药敏学结果出来后再依据特定的致病菌进行合理用药。CKD患者使用抗菌药物有预防性用药和治疗性用药两种情况，两种情况的比例差不多，预防性用药要略高于治疗性用药[1,7]。在抗菌药物的使用中，应用一种抗菌药物的为多数，少数使用两种抗菌药物联合治疗，个别情况出现三种及三种以上联合用药情况[1,7,9,10,13]。使用的药物主要为对肾脏毒性小的beta;-内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类药物，少用对肾脏有毒性的氨基糖苷类和万古霉素类药物，使用时约2/3进行了剂量调整[8,9,10,11]，并没有完全按照肾脏的功能进行药物的使用。
整体情况CKD患者的抗菌药物使用基本合理，但是有需要改正和提高的地方。（1）在治疗性用药时应及时进行细菌培养和药敏检查，但是有关文献送检率只有21.84%[9]。患者出现感染后应及时送检，并且根据药敏结果调整药物的使用可以减少耐药菌的产生，是合理用药的重要的一部分。（2）针对肾脏功能进行剂量调整是必须的，有些肾毒性较大的氨基糖苷类、万古霉素剂量调整百分率达到75.0%和80.0%，但是针对这些药物，应该做到100%剂量调整[11]。（3）有部分使用了庆大霉素、头孢拉定、万古霉素等对肾脏有损害的药物[10]，即便进行了剂量调整，也应该减少这类药物的使用次数，这样可以降低不良反应的发生率。（4）少有文献报道会对患者进行抗菌药物的用药教育，尤其是出院带药时，应该叮嘱患者按时按量服药，注意药物相互作用，并定期随访。
- 慢性肾脏病使用抗菌药时的不良反应
有文献报道说，长期慢性肾功能不全患者使用抗菌药物时，易出现不良反应[14,15,16,17]。不良反应有神经系统方面出现定向或意识障碍、淡漠、幻觉、性格改变和行为异常；消化道症状有恶心呕吐；免疫系统症状是出现皮肤瘙痒、丘疹等。涉及的抗菌药物有头孢菌素类，青霉素类、喹诺酮类药物主要产生神经系统症状和免疫系统反应；阿奇霉素、甲硝唑等会产生消化系统不良反应。见表2
表2 CKD患者使用抗菌药物的不良反应
|
抗菌药物 |
不良反应 |
不良反应的表现 |
不良反应例数 |
文献 |
|
头孢哌酮 |
过敏反应 |
丘疹、皮肤瘙痒 |
1 |
[15,] |
|
头孢他啶 |
神经系统症状 |
锥体外系症状、神志改变 |
3 |
[15] |
|
头孢吡肟 |
神经系统症状 |
抗生素脑病、幻听、意识障碍 |
5 |
[18] |
|
头孢曲松钠 |
过敏反应 |
皮疹、瘙痒 |
2 |
[17] |
|
左氧氟沙星 |
过敏反应 |
皮肤瘙痒 |
2 |
[15] |
|
环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星 |
神经系统症状 |
兴奋、思维混乱、语无伦次、精神恍惚、谵妄、躁狂、肌肉震颤、抽搐、癫痫 |
24 |
[16] |
|
阿奇霉素、甲硝唑 |
消化道反应 |
恶心、呕吐 |
4 |
[15] |
- 研究课题方法
1 查阅国内外文献，了解慢性肾脏病患者使用抗菌药物的情况，总结现阶段已有的分析方法和结果以及研究的不足之处，完成本课题的综述。
2 设计调查表格，从患者的基本情况、使用抗菌药物的情况、肾脏功能情况、是否发生不良反应等多方面进行表格的设计。
3 收集北京大学第一医院2014年1月~10月所有慢性肾脏病病历，依照预先设计的表格进行录入。
4 依据药品说明书，评价慢性肾脏病患者使用抗菌药物的合理情况。
5 讨论调查结果。
6 完成毕业论文。
七、参考文献
[1] 万启军,何永成,贺争鸣,等.肾内科住院患者抗菌药物应用特点的单中心分析[J].实用医学杂志,2008,24(7):1179-1180.
[2] Levey AS, de Jong PE, Coresh J, et al. The definition,classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report[J]. Kidney Int,2011, 80(1): 17minus;28.
[3] National Kidney Foundation. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease[J]. Kidney Int, 2013, Suppl(1): S1-S150.
[4]金有豫,高润霖.中国国家处方集.人民军医出版社.北京,2010年4月.
[5]孙淑娟,袭燕.抗菌药物治疗学.人民卫生出版社.北京,2008年7月.
[6]姜玲，史天陆.肾功能不全患者治疗临床药师指导手册.人民卫生出版社.2012年4月.
[7] 吴垂芬,周华娟,刘成花.肾内科住院患者抗菌药物应用特点的临床分析.中国初级卫生保健,2010;24(4):71.
[8]王霞,吴胜林,王懿睿,等.慢性肾功能不全患者使用抗菌药物的情况分析.中国医院药学杂志,2013,33(24):2082-2083.
[9]曾光,周颖,贺禄碧,等.肾内科住院患者抗菌药物使用情况调查分析.中国药业,2012,21(1):39-40.
[10]朱云海,李奕龙.慢性肾功能不全患者抗菌药使用状况调查分析. Clinical Rational Drug Use,2012,5(4):30.
[11]李平,李方剑,刘永刚.慢性肾功能不全患者克里应用抗菌药情况分析.中国医院用药评价与分析,2012,12(5):425-427.
[12]林丽容.肾内科住院患者抗菌药物应用特点的临床分析.当代医学,2011,17(1):4-5.
[13]朱明辉,王金宏,高义玲.我院住院肾内科病案抽查抗菌药物用药分析.中国医药导刊,2012,14(1):111-113
[14]Zhang J1,Huang C,Li H,etal.Antibiotic-induced neurotoxicity in dialysis patients: a retrospective study. Ren Fail,2013 Jul,35(6):901-905.
[15]何艳.抗生素治疗中重度慢性肾功能不全并细菌感染60例分析.航空航天医药,2010,21(7):1146-1147.
[16]李有才,赵秀良,马青云,等.肾功能不全患者喹诺酮类抗生素脑病24例.人民军医,2013,56(4):460-461.
[17]张婧,黄卫民,田亚非.头孢曲松钠致慢性肾衰患者的不良反应文献分析.抗感染药学,2013,10(1):079-080.
[18]王玉,刘京,王伟,等.头孢吡肟致慢性肾功能不全患者抗生素脑病的观察与护理.护理研究,2011,18(4):102
[19]史浩,任红.慢性肾脏病患者抗菌药物的合理应用.世界临床药物,2013,34(11):S30-S33
开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题目的：慢性肾脏病是威胁人类健康的重大疾病，严重影响人们的生活质量。抗菌药物是慢性肾脏病患者在罹患细菌感染性疾病中必需使用的药物。抗菌药物的合理使用关系到感染的治疗，肾病的预后，以及不良反应的发生等多个方面。本课题旨在通过调查慢性肾脏病患者使用抗菌药物的情况，评价抗菌药物使用的合理性，以期为临床安全有效的用药提供参考。
- 课题意义：慢性肾脏病正逐渐成为全球性的共同问题，日益威胁人类的健康。慢性肾脏病患病率高，病程长，发展到终末期肾病(ESRD)时治疗费用昂贵，患者生活质量也会有很大的下降。慢性肾脏疾病的患者容易并发感染，常见的有呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤及口腔黏膜感染等[1]，病情复杂。肾脏是人体重要的代谢和排泄器官，慢性肾脏病会改变药物的药代动力学，影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而改变药物的作用强度，甚至增加不良反应的发生；此外，如果药物的选择和使用不当，如使用了对肾脏有毒性的药物，会加重对肾脏的损害。因此，应当根据肾功能和感染的情况合理使用抗菌药物，适时调整剂量，尽可能避免或减少不良反应的发生。
- 慢性肾脏病分期
慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease,CKD）的正式提出是在2002年肾脏病/透析的临床实践指南（KDOQI）中，该指南是由美国肾脏病基金会（NKF）组织撰写的。在2004年、2006年经提高全球肾脏病预后（Kidney Disease :Improving G）lobal OUTcomes,KDIGO)国际组织的再次修改和确认，成为疾病分类的正式用词[2]。
2012年的KDOQI指南中定义慢性肾脏疾病是指肾损害ge;3个月有或无肾小球滤过率（GFR）的减少;GFRlt;60ml/min/1.73m2ge;3个月有或无肾损害的证据。肾损害指有一个或多个肾脏损伤标志：白蛋白尿（AERge;30mg/24小时，ACRge;30mg/g [ge;3mg/mmol])；尿沉渣异常；肾小管功能紊乱导致的电解质及其它异常；组织学检测异常；影像学检查结构异常；肾移植病史[3]。
新指南同样明确了CKD的分期（见表1），根据CKD分为5期，体现了肾脏功能的不同。
表1 2012年KDOQI指南CKD分期
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