HIF-PH抑制剂的合成与生物活性评价研究文献综述

 2023-01-01 21:21:00

拟研究与解决的问题贫血是慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者常见的并发症之一,贫血不仅严重影响着CKD患者(尤其是透析依赖的患者)的生活质量,还是导致心血管疾病发生率和死亡率增高的重要因素。

CKD患者肾脏组织细胞发生慢性功能丧失与坏死,促红细胞生成素分泌不足,从而引起贫血。

EPO(erythropoietin, EPO)是一种由肾脏细胞分泌的调节红细胞生成的糖蛋白,其与骨髓中前体红细胞膜上的EPO受体结合,启动细胞内信号转导系统,引起前体红细胞分化,形成正常红细胞。

目前治疗CDK贫血主要有以下研究方向:基于蛋白的红细胞生成刺激剂、小分子多肽红细胞生成刺激剂、内源性EPO表达上调剂、HCP抑制剂。

如今临床用于治疗CKD贫血的药物主要为重组人EPO(rHuEPO)及其生物类似物,其能发挥内源性EPO的生理功能,激活EPO受体及其下游信号转导通路,促进红细胞生成。

但是重组人EPO的半衰期较短,生物利用度也较低,在高浓度下易导致严重心血管毒副作用。

诸多医药公司对其结构进行改造,涌现出多个EPO类似物的生物药物,大大增加半衰期,但仍存在心血管毒副作用的问题。

本组研究的HIF-PH抑制剂,与重组EPO及其生物类似物相比,有不可比拟的研究价值:HIF-PH抑制剂为小分子化合物,相比大分子蛋白,易于制成口服制剂,患者顺应性较好,极少发生免疫排斥反应,低廉的合成成本有利于降低药物治疗的费用,并且HIF-PH抑制剂本身能提高转铁蛋白以及转铁蛋白受体的表达水平,本身不需与铁剂联合用药。

HIF-PH抑制剂是目前CKD贫血治疗药物的研究热点,本论文所关注的研究方向。

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