开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、文献综述（研究的主要目的及意义）
恶性肿瘤是目前人类的主要死亡原因之一[1]。全球每年有880万人死于癌症，占全球每年死亡总人数近六分之一。每年有1400多万新发癌症病例，预计到2030年这一数字将增加到2100多万[2, 3]。药物化疗是治疗肿瘤的主要方法之一[4]，但肿瘤细胞对化疗药物产生的耐药性阻碍了临床恶性肿瘤的治愈，大幅度增加了癌症的复发以及死亡率，肿瘤多药耐药是其中最为严重的一种[5, 6]。肿瘤多药耐药（Multidrug resistance，MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药后，对多种其它结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药的现象，是肿瘤化疗失败的主要原因之一。MDR的发生机制有多种，其中ABCB1（ATP-binding cassette B1, P-glycoprotein）的过度表达在肿瘤耐药进程中发挥重要作用。P-gp抑制剂与抗肿瘤药物联用已经成为逆转肿瘤MDR的有效策略之一[7, 8]。
MDR的产生涉及多种机制，例如抗肿瘤药物的靶标蛋白的表达或功能发生改变；DNA损伤后修复功能增强；抗肿瘤药物代谢酶活性增强；肿瘤细胞对抗肿瘤药物的摄取降低或转运蛋白将进入细胞内的药物排出细胞外等[6, 9]。其中，ABC（ATP-binding cassette subfamily）跨膜转运蛋白的过度表达是MDR产生的最主要原因之一[10]。ABC转运蛋白是最大的跨膜转运蛋白家族，至今已有48个ABC家族蛋白在人类基因组中被鉴定，根据序列和结构的同源性，分为A-G七个亚家族[11]。ABC转运蛋白家族中的ABCB1（MDR1，P-糖蛋白）、ABCC1（MRP1，多药耐药相关蛋白）和ABCG2（BCRP，乳腺癌相关蛋白）在肿瘤多药耐药的形成中起着重要作用。其中，P-糖蛋白是ABC转运蛋白超家族中第一个被发现，也是目前被研究最为广泛的ABC转运蛋白[12]。
1976年，Juliano和Ling首先在秋水仙碱耐药的中国仓鼠卵巢中发现P-糖蛋白（P-gp）。P-gp的相对分子质量为170kD，由mdr1基因编码[13]。P-gp在人体内的分布广泛，在肝脏、肾脏、肠道、胰腺和血脑屏障等均有高水平表达。正常生理条件下，P-gp及其它ABC转运蛋白通过扩散或外排将外源性或内源性的毒性物质排出细胞外，从而对人体细胞起到免疫保护的作用。然而，当肿瘤细胞的P-gp过度表达时，P-gp借助ATP水解释放的能量将进入细胞的抗肿瘤药物排出细胞外，导致细胞内的抗肿瘤药物浓度低于有效浓度，引起肿瘤多药耐药的产生。因此，P-gp对人体而言是一把双刃剑，一方面它可以降低外源性物质对人体的伤害，另一方面，它使得很多药物在人体内相应的靶点不能达到有效治疗浓度而导致药物治疗失败。
上世纪八十年代，Tsuruo等发现钙离子拮抗剂维拉帕米对肿瘤细胞的MDR具有逆转作用，维拉帕米成为第一个被发现的P-gp抑制剂[14]。此后，大量的化合物被发现能够与P-gp相互作用并能够逆转P-gp介导的MDR，而且这些P-gp抑制剂中已有多个处于临床研究阶段。根据发现年代和对P-gp抑制剂的特异性与亲和性，通常将P-gp抑制剂的发展分为三代[15]：
（1）第一代P-gp抑制剂原是临床上用于其它适应症的化合物，但此类化合物对P-gp具有抑制作用，这种作用通常是在用药过程中作为副作用被发现[16]；
（2）第二代P-gp抑制剂是在第一代抑制剂的基础上进一步研究得到的，与第一代抑制剂相比，第二代抑制剂降低了第一代抑制剂的心血管等毒副作用，对P-gp具有更高的选择性和亲和力[17]；
（3）第三代P-gp抑制剂的发展有赖于构效关系研究和组合化学等方法，此类化合物克服了第二代抑制剂的缺陷，对P-gp具有更高的特异性和亲和力[18]。
肿瘤多药耐药（MDR）的出现已经成为肿瘤化疗失败的主要原因，然而目前仍未有安全有效的MDR逆转剂应用于临床。因此，研究开发新的高效低毒的P-gp抑制剂用于逆转MDR对于肿瘤治疗具有重要意义[19]。本次实验欲以WK-X-34为先导化合物设计得到体外活性较好并且无细胞毒性的化合物，对正常细胞的选择指数较高，且不会影响肝微粒体酶对抗肿瘤药物的代谢，从而在现有构效关系的基础上，进行更深入的结构改造，以期望得到活性更好，安全性更高，选择性更高的P-gp逆转剂。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
