研究的目的及其意义
Polo样激酶（polo-like-kinase，PLK）是一类广泛存在于真核生物中高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。人们在哺乳类动物体内共发现PLKs有5种亚型，分别是PLK1、PLK2（也称之为Snk）、PLK3（也称之为Prk/Fnk）、PLK4（也称之为Sak）、PLK5。在PLKs上述家族成员中，国内外研究学者对PLK1研究最为深入。PLK1主要在细胞有丝分裂的G2晚期和M期表达，在有丝分裂启动、中心体成熟、纺锤体组装、染色体分离及胞质分裂等细胞有丝分裂过程中发挥至关重要的作用。PLK1在大部分恶性肿瘤细胞中呈过度表达并且与肿瘤的发生与发展密切相关，被认为是肿瘤治疗最具潜力的重要靶点[1]。
目前，百里香醌、红倍酚、尿嘧啶/硫脲嘧啶类似物、ON01910及HMN214等PLK1小分子抑制剂已经进入Ｉ／ＩＩ期临床研究，并表现出良好的应用前景。上述各抑制剂归属于ATP竞争性抑制剂，但ATP结合域在众多激酶结构中的高度保守性及其结构变异导致的耐药问题，这使开发高选择性的PLK1抑制剂面临极大的挑战[2]。因此，PLK1特有的底物结合域PBD成为新型PLK1抑制剂开发的理想靶点。
本课题基于计算机辅助药物设计，设计靶向PLK1蛋白PBD结构域的多肽，并进行生物活性评价，以期发现有良好抗肿瘤效果的多肽。
研究方法
一、 基于计算机辅助药物设计，设计目标多肽
计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计（computer aided drug design, CADD）是以计算机的数值计算、逻辑判断、图形处理和数据库技术与功能为载体，运用化学和生物信息学提供的信息资源，直接建模或间接虚拟靶点图像[3]。根据用分子模拟软件分析受体蛋白结合部位的结构性质（如静电场、疏水场、氢键作用位点分布）等信息，可以进行直观、可视化的药物设计；分析配体多肽的化学结构特征，可以直观清晰的观察出配体多肽与受体靶点的相互作用，判断靶点分子可能的结合位点，进而得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的配体多肽，再对该配体多肽进行优化与改造，进而设计出于靶点选择性、结合性最强的目标多肽[4]。
计算机辅助药物设计以其特有的高效、便捷等特点，为药物设计提供新的思路和创新途径；为药物靶点的发现提供技术保障。通过药物设计软件可以从理论深度解释实验结果，验证实验数据的可靠性，得到实验无法得到的微观数据，并根据研究结论做出最佳决策，避免实验的盲目性。
二、 基于微量热泳动（MST）、荧光偏振（FP）原理测定受体靶点与配体多肽之间的亲和力
微量热泳动（MST）技术是近年来兴起的一项用于研究生物分子间互作的新技术。其检测是基于热泳动现象，即分子在温度梯度中的定向运动及由此引起分子性质的变化，如分子大小、电荷和水化层及构象等。该方法把精确的荧光检测与灵敏的热泳动相结合，从而提供了一个灵敏的、快速的精确分析生物分子间互作的检测方法[5]。
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