开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、磷酸鞘磷脂酶介绍
鞘磷脂酶属于磷酸二酯酶家族一员，是一种作用于鞘磷脂的水解酶，可催化鞘磷脂水解生成神经酰胺和磷酰胆碱，神经酰胺可进一步代谢生成鞘氨醇和鞘氨醇-1-磷酸。神经酰胺及其下游活性物质参与体内细胞增殖、凋亡、衰老等多种生命活动。在哺乳动物体内鞘磷脂酶主要划分为三类：酸性鞘磷脂酶（ASM），中性鞘磷脂酶，碱性鞘磷脂酶。其中酸性鞘磷脂酶生物活性占总活性的90%，是体内生成神经酰胺的最直接、最主要的途径，因此对酸性鞘磷脂酶的结构功能研究也是最多的。
ASM由三个主要结构域组成：N末端激活域，富含脯氨酸的连接区和催化域。ASM缺乏会导致鞘磷脂的积累并引起溶酶体贮积病。ASM有两种不同的形式:经典的溶酶体ASM（L-ASM），在膜的生理翻转过程中对膜鞘磷脂的分解代谢起关键作用；分泌型ASM（S-ASM），在质膜外层水解鞘磷脂生成神经酰胺，启动跨膜信号转导。神经酰胺被广泛认为是脂质第二信使，到目前为止，人们已经证明神经酰胺信号通路不仅参与凋亡细胞死亡的调控，还参与细胞增殖、生长和分化、衰老和坏死。ASM/神经酰胺信号通路可能与多种疾病的密切相关。
二、磷酸鞘磷脂酶相关疾病
在肠粘膜炎症中肠上皮细胞中 CE 的累积可激活基质金属蛋白酶-1( MMP-1) ，促进胞外基质降解，导致胞内溶血卵磷酯( LPC) 减少，继而诱发肠黏膜炎症，在抑制ASM情况下可见CE生成减少从而减轻肠粘膜的炎症反应。在临床实验中也发现，抑郁症患者脑内 ASMase 活性和 CE 水平均明显异常升高。另有研究表明，ASMase 及其产物 CE 在抑郁症的发生中起重要作用。CE 可抑制多巴胺转运体活性，导致多巴胺转运受阻而血清素转运增加，从而引发抑郁症。因此，抑制脑组织中 ASMase 活性，降低 CE 水平，可下调血清素转运体活性，提高多巴胺转运体活性，继而缓解抑郁症。
ASM和动脉粥样硬化一直密不可分，从动脉粥样硬化小鼠模型主动脉中提取的LDL与正常小鼠血浆LDL相比，SPM、Cers的含量都增加了，预示着SPM、Cers和S-SMase在AS的发病机制中发挥了重要作用。近年来，越来越多的研究表明，ASM/Cers信号通路通过调控多个因素影响AS的发生与发展。其原因可能是ASM影响低密度脂蛋白的保留和聚集，炎症因子可诱导ASM表达升高，激活炎症信号通路,促进AS进程与ASM/神经酰胺信号通路通过内质网应激通路诱导巨噬细胞凋亡等。
三、ASM抑制剂
ASM抑制剂可分为功能性抑制剂和直接抑制剂，功能性抑制剂是一类不直接作用于ASM，促使ASM从内膜脱落被蛋白酶水解，导致其失活的化合物。直接抑制剂是指直接作用于酶导致其失活的一类化合物，目前，关于ASM直接抑制剂的研究报道并不多见，由于ASM的晶体结构直到2016年才被报道，关于ASM直接抑制剂的开发一直缓慢滞后。
从八十年代中期开始，人们就知道三环抗抑郁药（如丙咪嗪，地昔帕明和阿米替林）对ASM的间接“功能性”抑制作用。这些物质在细胞培养中有效降低了ASM的活性，但在使用纯化酶的实验测定中却没有抑制作用。给药后，这些药物能够部分通过扩散，部分通过内吞作用进入溶酶体。在内体的成熟和酸化过程中，这些碱性物质被完全质子化，因此富含在内体和溶酶体区室中。在溶酶体中积累后，质子化的化合物干扰ASM与内膜结合而导致ASM的脱离及随后的失活，最后被蛋白酶水解，从而抑制ASM的活性。功能性抑制剂不直接作用于ASM，而是通过间接作用抑制ASM活性，而且这类抑制剂只对L-ASM有降解作用，对S-ASM没有抑制活性，而S-ASM对动脉粥样硬化更关键更直接的作用，因此功能性抑制剂不适合AS的生理学研究。
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