化学原料药晶型与粒度的研究文献综述

1．本课题的目的及研究意义

研究目的：药物的多晶现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，直接关系到用药安全。无论是对于创新药物还是仿制药，药物晶型研究都极为重要。国内化学药物原料与国外同类产品相比存在晶体晶粒度，粒度分布不均匀等质量方面差距。这些差距的存在一方面导致产品质量较差且不稳定，另一方面导致生产成本的提高与原材料的浪费。上述不利因素导致国内产品在国际上市场上缺乏竞争力。正是在上述背景下对化学原料药晶型与粒度研究才刻不容缓，本课题组希望能通过对几种化学原料药的晶型与粒度的研究，为后续生产方式提供一定的参考。

研究意义：药物晶型专利是重要的药物次级专利，是药企扩充药物专利池，延长药物专利生命周期和设置技术壁垒的有效手段，也已成为各个医药企业竞争的焦点之一。

1. 本课题国内外研究现状

国外现状：国际上药物晶型的临床研究始于20世纪50年代末，80年代开始才有个别药物采取了“药物晶型”的治疗控制。

国内现状：直到20世纪90年代中期，人们首次发现进口尼莫地平与国产尼莫地平因为晶型不同而造成疗效的显著差异，科研机构和制药企业才逐渐意识到药物晶型的重要性。以杜冠华、吕扬为领军的这一项目组，围绕制约我国化学药物质量的关键晶型技术难题，历经17年努力，率先在我国创建了从药物晶型的发现到制备、鉴别到分析、评价到成药、标准到质控、研发到生产的完整技术链，形成了国内第一个“化学药物晶型关键技术体系”。发现了两千多种新晶型状态和上百种药物优势晶型物质，完成了我国晶型药物技术从无到有，实现了技术指标的国际接轨，为我国创新药开发和仿制药突破国际技术壁垒提供了技术支撑。

3．本课题的研究内容

研究内容一：通过使用对刚生产出来的化学原料药使用X射线粉末衍射技术检查，并对其图谱进行分析得出其晶型，之后联系其粒度特点并与国外同类药物进行对比。根据其结果改进生产工艺或申报项目。

研究内容二：通过对同一批化学原料药稳定性试验中的在不同时间进行分别检验分析。观察其在不同环境不同时间下晶型是否变化，进一步确定其有效期。并与国外产品进行对比，缩短与国际上知名药物在质量,工艺等方面的差异。

4．本课题的实行方案、毕设主要过程、进度及预期效果

4.1实行方案：

第一阶段

化学原料药XRD测量 原料药粒度测量

化学原料药与原研 药晶型与粒度进行比较

原研药物XRD测量 原料药粒度测量

第二阶段

不同条件不同时间化 粒度

学原料药XRD测量 测量

化学原料药与原研 药晶型与粒度进行比较

不同条件不同时间 粒度

原研药物XRD测量 测量

4.2毕设主要过程：毕业论文写作主要经过以下几个过程：（1）课题选择（2）相关文献收集并阅读（3）学习粒度仪和多功能X射线粉末衍射仪的操作以及相关软件的应用（4）进行具体的实验操作（5）对实验结果进行分析6）收集相关资料并总结

4.3研究进度：

2018年11月—12月，搜集并阅读相关文献，确定选题。

2019年1月，搜集文献了解相关的实验背景和资料

2019年2月，撰写开题报告，进行实验操作理论学习

2019年3月，进入实验室进行具体的实验操作学习并设计相关的实验内容和计划。

2019年4月，进行正式实验，同时开始撰写毕业论文初稿，配合老师进行论文写作的中期检查.

2019年5月，反复修改定稿，准备答辩

4.4预期效果：

（1）通过实验对和对化学原料药晶型与粒度的分析并与原研药物进行对比，对已有的生产工艺进行验证。并尽可能提出有建设性意义的建议。

（2）在以上研究的基础上完成高质量的本专业本科毕业论文。

1. 已查阅参考文献：
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3. 周健，杨世颖，靳桂民，张丽，吕扬，拉曼光谱技术在药物晶型研究中应用进展，医药导报2019年2月第38卷第2期1004－0781(2019)02－0197－06
4. 何小蝶，彭明发，吴海华，X射线粉末衍射仪的使用及维护，实验科学与技术，2015年10月1672－4550.2015.05.084
5. 杨世颖，周建，张丽，吕扬，杜冠华，我国化学药物晶型研究现状与进展医学导报2019年2月第三十八卷第二期，1004-0781（2019）02-0177-06
6. 杜冠华，吕扬，龚宁波，张丽，杨德智，国内外晶型药物发展现状和趋势，第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会化
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8. 马乐伟，杜葳，赵春顺，药物晶型定量分析方法的研究进展，药学学报ActaPharmaceuticaSinica2011，46(8)：896—903
9. 马啸天，檀爱民，明志会，刘彩连，从专利无效案件中探讨药物晶型专利文件的撰写，ChineseJournalofNewDrugs2016，25(18)，1003—3734(2016)18—2120—04
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14. 张海涛，头孢噻肟钠结晶技术的研究
15. 肖燕一，王静康一，尹秋响一，王永莉，鲍颖一，郝红勋，固体药物晶型定量分析方法，石油化工，2015年第44卷，1000—8144(2015)叭一0011—08