开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
肿瘤是当今人类面临的一大医学难题，其中恶性肿瘤是最难以治疗的，是当今社会一种常见的多发病。肿瘤具有生长增殖快，分化程度低，难发现易转移等特点；肿瘤的形态多样，常与生长方式、组织起源和发生部位等因素有密切关系。当代医学研究发现产生恶性肿瘤的机制本质是基因的改变。外界环境因素或遗传等因素都有可能会引起体内抑癌基因的灭活、原癌基因的激活或DNA修复基因的突变，由基因的变化从而导致蛋白质的合成异常，为恶性肿瘤的转移和无限增殖提供了一个有利的前提条件。因此恶性肿瘤的治疗一直困扰着医学界的从业者们。随着药物化学学科的发展，如何通过锁定肿瘤细胞独特的特征来进行更精准的靶向治疗，由此减少对正常细胞的损伤及毒副作用，并产生更高效的靶向治疗并改善患者的预后成为了研究的热点。本次研究则致力于根据肿瘤细胞与正常细胞代谢的异同来区分。
代谢重编程是肿瘤的重要标志[1]，肿瘤通过代谢重编程以满足快速增殖的能量需求和物质合成需求，依赖谷氨酰胺回补三羧酸循环是肿瘤代谢重编程的一个重要特征。谷氨酰胺在细胞代谢中主要有两个作用：为细胞提供碳源来回补三羧酸循环以及作为细胞内蛋白质、氨基己糖和核苷酸等生物大分子的重要的供氮体。而且还是谷胱甘肽的前体之一，对于机体的抗氧化应激维持氧化还原稳态有重要作用[2]。谷氨酰胺在谷氨酰胺酶(GLS) 作用下脱氨成谷氨酸，谷氨酰胺酶是谷氨酰胺酵解的限速酶( glutaminase，GLS)。因此，机体对谷氨酰胺代谢的调控主要通过 GLS实现。肿瘤基因图谱表明：GLS在大量肿瘤细胞都表现出明显高表达，如：急性髓系白血病，肾上腺皮质癌，三阴性乳腺癌，结直肠癌，肾透明细胞癌或乳头状细胞癌，肺腺癌，黑色素瘤，间皮瘤，胰腺癌，肉瘤和甲状腺癌。
GLS存在两种形式，它们由位于不同染色体上的两个独立基因编码。GLS1基因位于2号染色体，又称为肾型 GLS( kidney-type glutaminase); GLS2基因位于12号染色体，又称为肝型 GLS( liver-type glutaminase)[3]．GLS1基因由19个外显子组成， GLS1 前体mＲNA经过组织特异性剪接产生三种剪接变异体KGA、 GAC和 GAM，其中GAM 不具有催化活性。KGA的mＲNA由1～14和16～19共18个外显子组成，GAC由1～15外显子组成。KGA和GAC的5rsquo;端序列完全相同，它们的差别存在于3rsquo;端[4]。KGA和GAC亚型的选择性剪接受可变聚腺苷酸化( alternative polyadenylation，APA)调节子 CFIm25 的调控[5-6]。GLS2 基因由 18 个外显子组成。GLS2有较长的GAB和较短的LGA两种剪接变异体，前者包括GLS2基因的全长， 后者只有2～18外显子[7]。虽然，GLS1与GLS2序列高度相似，然而二者的分布位置有着明显差异，GLS2主要分布于肝脏，GLS1广泛分布于不同组织，并可被谷氨酸抑制。虽然GLS一直与癌症进展密切相关，但LGA的情况却不太清楚。肿瘤基因图谱数据表明GLS2相对高的表达在膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、副神经节癌、前列腺癌、直肠癌甲状腺癌和胸腺癌。然而，在这些癌症中它还没有被证实为药理学目标；此外，仍然不确定LGA作为肿瘤促进剂和抑制剂的功能。因此在目前的研究中，GLS1已经与许多癌症的治疗联系起来，成为治疗肿瘤细胞的新药研究与开发的新靶点。
在很长一段谷氨酰胺酶被发现的时间里，DON[8]是唯一的化学抑制剂，它可以不可逆地结合到两种谷氨酰胺同工酶中。但是由于缺乏选择性，DON可以与很多其它靶点结合，具有较大的毒性，靶向选择性较弱。2007年，在Robinson[ 9]等报道了分子BPTES，它是一个长的，高度折叠的并且对称的分子，它与GLS以1：2的比率结合位于二聚体-二聚体之间的结合界面，稳定了不活跃的四聚物。BPTES分子与谷氨酰胺酶的结合使得“激活环”的构象发生改变，从而抑制酶活性。此后基于这一骨架的GLS1抑制剂被不断的报道出来。2014年Calithera Biosciences发现了小分子抑制剂CB-839 [ 10]，这也是目前为止唯一处在临床试验中的GLS1抑制剂。综上所述，目前研发中的GLS1抑制剂结构较为单一。而唯一的处在临床试验中的抑制剂CB-839存在口服利用度低的问题。因此，进行新型的GLS1抑制剂开发是十分必要的。
参考文献
[1] Hanahan D，WeinbergＲA．Hallmarks of cancer: the next generation［J］．Cell，2011，144( 5) : 646－674．
[2] Hensley CT，Wasti AT，DeBerardinis ＲJ．Glutamine and cancer: cell biology，physiology，and clinical opportunities［J］. J Clin Invest，2013，123( 9) : 3678－3684．
[3] Aledo JC, Goacute;mez-Fabre PM, Olalla L, et al. Identification of two human glutaminase loci and tissue-specific expression of the two related genes［J］. Mamm Genome， 2000， 11( 12) : 1107－1110．
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