开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1.研究背景
1.1引言
肿瘤是当今世界严重威胁人类健康的疾病之一，其发病机制复杂，影响因素繁多，成为世界医学史上的难题。常见的肿瘤治疗方法包括手术治疗、放射治疗和化学治疗，其中以化学治疗为主要手段。但是现有化疗药物大多毒副作用大，对病灶组织缺乏选择性，给患者带来严重的副反应。随着人类技术的不断进步，开展高效低毒的抗肿瘤药物研究已成为肿瘤防治的热点。
细胞周期的有序进行是细胞基本生命活动的基本过程,在其进化过程中形成了一套精密的分子调控机制。肿瘤细胞的最基本特征之一则表现为细胞周期失常和细胞失控生长。随着分子生物学深入发展,细胞周期调控机制的分子机制开始为人们所了解和证明。这其中处于核心地位的是一个被称为细胞周期依赖性激酶家族(cyclin-dependent kinases,CDKs),它是一类丝/苏氨酸激酶。
1.2细胞周期蛋白激依赖性激酶CDK9
细胞周期蛋白依赖性激酶首次被发现在细胞周期过程中起着关键的调控作用。目前已经确认CDKs共有13个成员 (CDK1～13)，不同亚型的同源性约为40％～75％，均含有一个约300个氨基酸的保守性催化中心。与其他激酶不同的是，CDKs只有与细胞周期蛋白(Cyclins)结合形成复合物才能够表现出蛋白激酶的活性。具有活性的CDK-Cyclin复合物催化不同的底物磷酸化，从而发挥出不同的生物学功能。根据作用机制不同，CDKs一般可分为两类：细胞周期性CDKs（CDK1-CDK6）和转录性CDKs（CDK7-CDK9）。已有文献报道称缺乏CDK2的肿瘤细胞仍能正常增殖。进一步研究发现，细胞中CDK4，CDK6的减少没有影响细胞周期的正常运转，另外文献报道由于CDK1能与细胞周期蛋白形成复合物，进而磷酸化Rb蛋白，缺乏CDK2、3、4、6的鼠胚细胞仍能进入细胞分裂中期。这些研究均表明，高度的功能冗余和补偿机制导致特异性作用于个别调控细胞周期的CDKs已不能成为有效的抗肿瘤方法。
CDK7-CDK9调控转录过程，涉及调控RNA的转录。其中CDK7又具有CDK活化激酶的作用，活化调控细胞周期CDKs，从而对细胞周期产生影响；CDK9则不会对细胞周期的调控产生影响。CDK9与对应的周期蛋白cyclin T/K形成复合物，该复合物能够磷酸化RNAPII和一些负性转录延长因子（NELF和N-TEFs），从而使转录从起始部位得以延伸，是转录得以延长的核心分子。CDK9对转录过程的这种特异性调控，使它成为CDK家族中最具潜力的抗肿瘤靶点。
近年来，人们已逐渐意识到CDK9这一潜在的抗肿瘤靶点，目前已有多个小分子抑制剂进入了临床前或临床研究。但由于CDK家族的同源性，大多数抑制剂均缺乏对CDK9的选择性抑制。故根据作用特点不同，分为选择性和非选择性CDK9抑制剂。赛诺菲-安万特公司研发的夫拉平度(Flavopiridol)是第一个进入临床的非选择性CDKs抑制剂，对CDK1、2、4、6、7和9均有较好的抑制活性，特别是对CDK9的抑制活性较高，其IC50为6nM。 但临床二期试验研究表明[11]，由于夫拉平度的药代动力学特性较差，且苯环上的氯取代基会产生严重的分泌性腹泻、中性白细胞减少以及发热等副作用，从而限制了夫拉平度在临床上的应用。SCH727965是一个广谱的的CDKs抑制剂，对CDK1、2、5、9的IC50分别是3 nM，1nM，1nM和4nM 。在与卡培他滨对比治疗晚期乳腺癌的二期临床试验中[13]，SCH727965并没有表现出比卡培他滨更好的疗效。在非小细胞肺癌的二期临床试验中，50mg/m2的剂量没有达到治疗活性，而同表柔比星联用治疗三阴乳腺癌的临床试验[14]也没有得到理想的结果。AT7519 是由辉瑞公司开发的又一种广谱的CDKs抑制剂。。与其他CDKs抑制剂不同的是，AT7519不仅能够通过调节RNAPII片段的磷酸化来调节细胞凋亡过程，而且能作用于GSK3beta;通道[15]，对 CDK1、2、4、5、6和 9均可产生抑制活性，其中对CDK9的抑制活性小于0.01micro;M，不过对其他的 CDKs(如3和7)几乎无抑制活性。其二期临床研究表明，推荐使用剂量为27mg/m2的AT7519具有良好的安全性和耐受性，但还是会产生发热性中性粒细胞减少、剂量依赖的黏膜炎、疲劳、皮疹和低血钾等副作用。R547对CDK1、2、4、7、9都有很好的抑制活性。体外研究显示，R547能够抑制多种肿瘤细胞。在一项R547治疗晚期实体瘤的临床试验中[16]，耐受剂量达到了155mg/m2，恶心，呕吐，头疼和短暂低血压等为其产生的主要副作用。
1.3选择性CDK9抑制剂P276-00
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