开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 文献综述
HIF 是一类介导细胞适应低氧状况必需的转录激活因子，由 alpha; 亚基和 beta; 亚基组成。缺氧诱导因子(HIF)是细胞感知和适应氧气水平变化的中枢调控因子。目前已发现的 HIF 家族包括有 3 个成员：HIF-1、HIF-2 和 HIF-3，均由对氧敏感的 alpha; 亚基 HIF-alpha;(它们有 3个成员：HIF-1alpha;、HIF-2alpha;和 HIF-3alpha;)和对氧不敏感的 beta; 亚基 HIF-1beta; 构成。在富氧条件下，HIF-alpha; 与 pVHL 结合后被降解。在脯氨酰羟化酶(PHD)的作用下 HIF-alpha; 的保守脯氨酸位点会被羟基化修饰，这是其被 pVHL 识别的前提条件。[1]在缺氧条件下，PHD 失活，HIF-alpha; 的羟基化受到抑制，使其不能被 pVHL 识别和降解，进而与 HIF-1beta; 形成异源二聚体，它们能结合 DNA序列上的缺氧反应元件而激活一系列下游基因的表达，进而引发组织细胞的耐氧适应性反应。肾癌是由多种不同类型肾脏肿瘤组成的复杂性疾病。每一种类型的肾脏肿瘤都具有不同的组织学特点和临床表现，这主要是由不同的基因突变和治疗手段决定的。在临床上根据肾癌的组织病理学区别，可以将其分为以下 3 种主要类型：透明细胞癌(clear cell RCC, ccRCC)，约占肾癌的 70%~75%；(2)乳头状肾细胞癌(papillary RCC, pRCC)，约占肾癌的 10%~16%；(3)嫌色细胞癌(chromophobe RCC, chRCC)，约占肾癌的5%。肾细胞癌的发病主要有两种模式，即散发性和遗传性。遗传性肾细胞癌主要包括VHL综合征、遗传性乳头状肾细胞癌、BHD综合征、遗传性平滑肌瘤病肾癌和结节性硬化症相关肾癌。ccRCC和 chRCC 分别与 VHL 综合征和 BHD 综合征相关联。VHL 综合征是一种家族性多发肿瘤综合征，受累的个体由于 VHL 基因的突变或缺失导致多器官发生肿瘤，包括血管母细胞瘤、肾透明细胞癌、嗜铬细胞瘤等。BHD 综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，主要由抑癌基因 FLCN 突变导致，且 BHD患者中大约有 25%~35%会发生肾癌。BHD 综合征相关肾癌具有多种不同的组织学表现，其中约 90%的表现为 chRCC 和混合嫌色嗜酸性细胞瘤。遗传性乳头状肾细胞癌也是一种罕见的常染色体显性遗传病，并具有很高的外显率，主要由原癌基因 c-MET的突变导致 c-MET 蛋白持续激活，进而促进细胞增殖和存活以及增加细胞的迁移和侵袭能力等，最终导致肾癌的发生。[2]
HIF-1alpha; 在人体组织中广泛表达，而 HIF-2alpha; 的表达则主要局限于某些特定组织中。HIF-1alpha; 被证实倾向于诱导醣酵解相关酶基因的表达；而 HIF-2alpha; 可激活细胞转移相关基因的表达;HIF 的靶基因被认为在肿瘤发生过程中起着重要的作用，这些基因主要涉及血管生成、糖酵解、染色质重塑、细胞周期、细胞外基质的形成和更替。[3]研究已经证实，在肾细胞癌中 HIF-1alpha; 和 HIF-2alpha; 具有相反的作用，前者作为肿瘤抑制因子，而后者作为癌基因发挥功能。本文综述了 HIF 信号通路在在肾细胞癌( RCC)的 发生发展中的作用及其分子机制，并对靶向 HIF 信号通路治疗 RCC 的进行了探讨，由此可以指导临床肾细胞癌的精准化治疗和深入的研究。
目前，尽管缺乏 VHL/HIF 信号通路的异常与临床预后之间的确切关联，但是实验数据明确显示 HIF通路在 ccRCC 的发生发展和转移上发挥着关键作用。在 ccRCC 的发生发展过程中，肿瘤细胞会利用多种表观遗传机制放大和增强 VHL-HIF 通路的功能。例如 PRC2 介导的组蛋白H3 第 27 位赖氨酸上三甲基化(H3K27me3)的缺失将进一步促进 HIF 激活 CXCR4 的表达，以及 DNA 甲基化的缺失有助于 HIF 激活 CYTIP 的表达，这些下游基因的表达使得肿瘤细胞具有更强的侵袭和转移能力。这些研究与遗传学研究结论一致，即表观遗传的改变在肿瘤发生发展过程中发挥着至关重要的作用，并且许多负责表观遗传修饰的酶是 HIF 信号通路的下游基因。这些信号通路是否可以被用来设计新型靶向药物用于治疗 ccRCC 还需要更加进一步的研究。[4]Chen 通过系统筛选 VHL 基因缺陷的协同致死基因，发现 GLUT1 基因是 VHL 缺陷的ccRCC 细胞生存的必需组分。在小鼠异种移植模型中用药物抑制 GLUT1 的活性能够降低 ccRCC 细胞的生长速度。此外，有研究证实 HIF 通路还可以通过 AXL-MET 信号通路来促进 ccRCC 的转移。这些研究进一步的说明 HIF 信号通路在肾癌发生发展中具有至关重要的作用，它能够做为靶点用于开发更有效的新型靶向治疗药物明 HIF-2alpha; 拮抗剂在 ccRCC 患者中具有直接的治疗作用。
图1.PT2385作用机理
自 2005 年以来，肾癌的靶向治疗药物主要有针对 VEGF 途径起作用的 TKI 药物，以及 mTOR 通路抑制剂类药物。目前有 9 种靶向 VHL-HIF 通路的药物被美国食品药品监督管理局FDA批准用于高级别肾癌患者的治疗，其中 7 种(sorafenib、sunitinib、bevacizumab、pazopanib、axitinib、levantinib 和 cabozantinib)是靶向VEGF 和 PDGFR 等 HIF 下游基因的药物。剩下的 2种，即 temsirolimus 和 everolimus 是靶向 mTOR 通路的药物。由于 VEGFA 是 HIF 的靶基因，以及 mTOR具有调节 HIF 翻译的功能，因此，这 2 类药物都可
以干扰 HIF 信号通路。虽然这些药物的使用取得了良好的疗效，例如它延长了患者的无疾病进展生存期和生存时间，但是最终患者都会对这些药物产生耐药性从而复发。
HIF-2alpha; 的拮抗剂 PT2399 和 PT2385 可能是用于治疗肾癌很有希望的靶向药物，并且临床 1 期试验结果显示 PT2385 安全性良好且在接受过治疗的 ccRCC 患者中具有抗肿瘤活性，表明 HIF-2alpha; 拮抗剂在 ccRCC 患者中具有直接的治疗作用。
(PT2385)
参考文献
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