开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
一、课题背景
天然产物的物理、 化学、 生物及药物学性质与其绝对构型紧密相关,而天然产物绝对构型的确定一直都是天然产物化学中面临的巨大挑战,受到科研工作者的广泛关注。天然产物是由自然界的生物产生的,具有多样的结构和生物活性,是药物及其先导化合物的重要来源【1-2】。治疗肿瘤和抗感染的药物中,天然来源的药物分别超过 60%和 75%【3】。因此,阐明新天然产物的结构、特别是绝对构型,是新药发现的重要基础和前提。无论有机合成、药物开发、天然产物研究、还是涉及与生命有关的化学问题,都必须在三维空间上明确分子的结构和性能。天然产物绝对构型的确定方法较多,常用的有 X-射线单晶衍射(single-crystal X-raydiffraction, XRD)、基于手性试剂化学反应和 NMR的Mosher法、光谱法(如:ECD、VCD、激子手性法CD、络合CD等)及有机合成法等【4】。
前期实验从石松科植物藤石松中分离得到几个Lycodine型生物碱,其平面结构已根据各种波谱数据(HR-ESIMS、EI、1H-NMR、13C-NMR、1H-1H COSY、HMQC、HMBC、NOESY、ROESY)得到确证。但其绝对构型根据已有数据还不足以确定。
- 要解决的问题
通过Mosher 法、光谱法(如:ECD、VCD、激子手性法CD、络合CD等)、有机合成等方法对从藤石松中分离得到的几个Lycodine型生物碱的绝对构型的确定
- 可行性分析
无论是在有机合成方面,还是天然药物化学方面,确定合成或分离得到的光学活性化合物的绝对构型最为常用的方法是X-射线单晶衍射(XRD)、基于手性试剂化学反应和 NMR的Mosher法、光谱法(如:ECD、VCD、激子手性法CD、络合CD等)及有机合成法等【5-6】。
- 研究方法和内容
1、Mosher法
Mosher在1973年分别提出基于手性的2-甲基-2-三氟甲基苯基乙酸(MTPA)的酯的1H-NMR 的Mosher法和19F-NMR的Mosher法采用一对手性试剂(R)-和(S)-MTPA 与仲醇或伯胺反应,生成相应的 Mosher 酯,然后通过借助于 1H-1H COSY等NMR技术归属各质子信号,比较生成的 Mosher 酯中 1H-NMR 的化学位移差值Delta;delta; (Delta;delta;=delta;S-delta;R ),根据其符号来判断仲醇或伯胺相连手性碳原子的绝对构型【7】。若通过生成的(S)-和(R)-MTPA酯中 beta;-氢的 Delta;delta; 符号判断手性碳绝对构型,称之为经典的 Mosher 法;而综合考虑生成的 (R)-和(S)-MTPA 酯中 L1 和 L2 部分的质子 Delta;delta;、其正 Delta;delta;和负Delta;delta;是否对称排列于手性中心的两侧,则称之为改良 Mosher 法【8】。
2、电子圆二色谱法(ECD)
天然产物的 ECD光谱主要是由常见的共轭基团发生pi;-pi;* 跃迁产生的,这些共轭基团也叫做发色团。当分子结构中的发色团在200~400 nm波长范围内能产生明显Cotton 效应时,计算 ECD 并与实测的CD 比较,可以获得可靠的绝对构型【9】。
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