开题报告内容：
1.文献综述
众所周知，一直以来，肿瘤是严重影响居民健康的危险因素，目前已成为全球范围内较大的公共卫生问题。近十年来全球范围内癌症负担都呈现出了持续增长的态势，而在我国，肿瘤死亡占全部死因的1/4，位居第一。肿瘤不仅给患者家庭和社会带来了沉重的负担，也在一定程度上对公共安全和社会稳定造成了影响[1]。
目前，肿瘤的治疗手段主要有手术切除治疗，放射性治疗和化学药物治疗等三大基本方式。而随着化疗药物及其制剂的不断问世，化疗已成为恶性肿瘤治疗的重要手段。紫杉醇（Paclitaxel，PTX）为来自红豆杉植物中的紫杉烷二萜，通过抑制微管的解聚而使肿瘤细胞不能形成正常的纺锤体，从而来诱导肿瘤细胞的有丝分裂停止，起到抗肿瘤的作用，具有显著的抗肿瘤活性。目前，由紫杉醇开发的制剂作为一种化疗辅助药物广泛的应用于多种癌症的治疗，尤其是乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肺癌等发病率较高的癌症，是一线广谱抗肿瘤药物[2-3]。
然而，由于紫杉醇水溶性较差，对肿瘤组织缺乏特异靶向性，不良反应大[4-6]，同时因为化疗易导致肿瘤的多药耐药性（multidrug resistance,MDR），因而限制了其在临床上的应用。而纳米药物运输体系，由于其粒径约为10-100nm，故可以被肿瘤细胞所摄取，通过EPR实现被动靶向，通过实体瘤的高通透性和滞留效应而较多地趁机在肿瘤细胞补位，以此提高了靶向性，并同时降低了毒性[7]。因此，设计合理的紫杉醇纳米药物载药系统以提高紫杉醇的载药量、逆MDR作用、靶向性、缓释性及降低毒副作用是我们设计课题的应有之义。而在众多纳米载药系统中，聚合物胶束体系引起了广泛的关注。而由两亲性嵌段共聚物在水溶液中通过疏水作用力自发形成的胶束，相较于其他载体系统具有更高的载药能力、抗稀释能力和更好的生物相容性并具有一定的缓释作用[8-11]。
基于以上的理论基础，本次课题选择了以单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸（MPP）和聚乙二醇维生素E琥珀酸酯（TPGS）作为混合胶束的聚合物材料。通过制备具有逆转肿瘤多药耐药作用的MPP/TPGS-PTX混合胶束，来增加紫杉醇在肿瘤部位的有效蓄积，提高其抗肿瘤活性。其中，两亲性聚合物材料单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸（MPP）作为载体材料，具有良好的药物包载能力，能有效的增加紫杉醇的给药剂量，增加紫杉醇在肿瘤部位的有效蓄积，提高其抗肿瘤活性。然而，MPP也存在一些弊端。MPP没能解决传统化疗中存在的肿瘤细胞多药耐药的问题，因此本次实验引入了聚乙二醇维生素E琥珀酸酯（TPGS）与MPP组成混合胶束。TPGS除具有两亲性结构除同样能提高药物溶解度外，作为P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）的抑制剂，能通过抑制P-gp介导的细胞内药物“泵”出机制来逆转肿瘤的多药耐药[12-14]。并且，TPGS还与MPP具有相似的疏水嵌段，故而两者可形成混合胶束。故通过采用MPP聚合物和能逆转MDR的TPGS为载体材料形成混合胶束递送系统，便可以弥补MPP所存在的不足[15-16]。
综上所述，本课题所构建的MPP/TPGS-PTX混合胶束能有效的改善紫杉醇的运输，从而增加其在肿瘤部位的有效蓄积，提高其抗肿瘤活性，并具有逆转肿瘤多药耐药作用的特点.
2.实验方法
2.1混合胶束的制备
混合胶束的制备可以采用薄膜水化法或透析法。薄膜水化法的基本操作流程是称取一定量的PTX及载体材料分别溶于适量的有机溶剂，待充分溶解后，混合置于圆底烧瓶，旋蒸至溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入适量的水化介质进行水化。一定温度下，水浴高速恒速搅拌。待冷却至室温后将水化液过醋酸纤维素酯滤膜，得到透明的胶束溶液。透析法制备混合胶束的基本流程是准确称量载体材料和PTX，分别将其溶于适当有机溶剂中，将其混合后倒入透析袋中，用去离子水透析足够时间，然后将透析后的浑浊液离心分离，将上清液用适宜孔径的尼龙膜过滤后，将滤液冷冻干燥饥渴的包埋紫杉醇的冻干混合胶束[17]。
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