开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、文献综述
Asulacrine（ASL）：9- [2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基）苯基氨基] -N，5-二甲基-4- acridinecarboxamide，也称为SN 21407或CI-921，是一种4,5-二取代安吖啶的类似物。ASL是拓扑异构酶II抑制剂，已经在临床试验I和II阶段显示出比安吖啶对治疗乳腺癌和肺癌更大的活性。ASL是一种弱碱性药物，具有广泛的抗肿瘤作用，据报道它的pKa值为6.7。有数据表明，ASL的溶解度在酸性水溶液中比较高，然而它在生理pH下溶解度明显减小（pH7.4时是0.843mu;g/L）。静脉注射造成的静脉炎症反应造成阻碍了其进一步发展。
通过制剂的手段可以减少药物的刺激性和沉淀析出，这些手段包括制成微乳，环糊精包合物，胶束，脂质体等。脂质体作为一种生物相容性的药物载体，近年来越来越受到关注，它不但可以包裹药物使其与周围的机体组织液分离，还能通过控制药物释放阻止其沉淀析出，从而减少刺激性[7]；此外，脂质体特有的增强滞留和渗透效应（EPR）能增加药物的肿瘤靶向性，进而提高治疗效果，减少毒性。
脂质体包载药物的方式有被动和主动两种，对于前者，药物包载与脂质体制备同时进行，该方法包封率低，且由于药物释放受到脂质体外药物浓度梯度的影响，稀释后也很容易产生泄露[1]；主动法是利用跨膜势能作为驱动力将药物载入制备好的空白脂质体内，与前者相比，主动载药能够通过“泵入”机制获得更高的载药量，并将药物“锁在”脂质体内水相中，从而更有效地控释药物[2]。其中可以作为载药驱动力的化学势能包括铵盐，醋酸钙，EDTA，过渡金属元素梯度等。课题组前期通过硫酸铵梯度法制备了ASL脂质体，能延长药物在体内的循环时间，其半衰期是游离药物的4倍。脂质体的drug retention能力还有待提高[3]。
胶束主要由亲水性的壳和亲脂性的核组成，其材料多为亲水－疏水嵌段共聚物，亲水嵌段多为具有生物相容的共聚物如聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）等[4]；疏水嵌段多可生物降解的共聚物如聚乳酸（PLA）、乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等，也有不可降解的聚苯乙烯（Pst）、聚异丙基丙烯酰胺（PIPAA）等。此外，也有三嵌段的亲水－疏水－亲水共聚物作为胶束的材料，如泊洛沙姆（PEO-PPO-PEO），PEG-PLGA-PEG等，根据胶束亲水-疏水嵌段长度的不同，可将胶束分成两种，若亲水端长度大于比疏水端，形成星形胶束，亲脂嵌段大于亲水嵌段，则形成平头胶束[6]。胶束可以用化学共聚法，溶解法，乳化溶剂蒸发法制备。在药学领域主要作为表面活性剂、药物载体、增溶剂和纳米材料等[6]。
脂质体-胶束复合载药系统，即将脂质体和胶束结合，其拥有极好的生物相容性，延展性和稳定性，同时药物扩散有双重阻力（内层纳米粒和外层脂质体膜），可以减少药物泄露。此复合载药系统具有良好的发展前景。
制备此复合载药系统，可以用薄膜水合法制备，即用载药纳米颗粒溶液水合脂质体膜，然而其包封率通常很低[7]。这是因为亲水性载药纳米颗粒在水合脂质体膜的阶段，大部分载药纳米颗粒存在于外部水相当中，一部分在脂质体内水腔[8]。被包含在脂质体的纳米粒子比例可能取决于脂质体粒径以及粒径分布,脂质浓度、脂质分子表面积，和双分子层厚度。应用多核脂质体复合载药系统提高了药物的包封效率，此外制成与外脂质体相比较小的稳定纳米颗粒载药粒子也是必要的[9]。
我们拟在此基础上，通过制剂的手段提高复合给药系统的包封率，进一步考察其体内外理化性质，筛选出具有缓慢释药作用的系统，从而解决药物泄露引起的脉管炎问题。
- 拟研究的问题
本课题设计，以脂质体为初级载体，小粒径载药胶束为次级载体，制备得到ASL复合给药系统，期待通过联合载药释药可以实现较高的载药量，稳定性和控释性，不但提高对肿瘤的特异性，增强药效，还能预防药物所引起的脉管炎等毒副作用。拟采用单因素考察复合给药系统的处方与工艺，对处方工艺加以优化，对载药制剂理化性质进行研究（微观结构观测、粒径、电位、溶血性等），考察其体外释放行为。预期目标如下：
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