一．立题依据
5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，简称5-Fu)属抗代谢类抗癌药，具有广谱的抗癌作用，对消化道恶性肿瘤及其它实体瘤具有良好的治疗效果[1]。但是，5-Fu属于水溶性不稳定药物，在胃肠道中易被代谢失活，口服后20min血药浓度达最高峰值，静脉给药后药物浓度也迅速下降，半衰期仅为15-20min[2]。并且其毒副作用大，常引起胃肠道毒性、骨髓抑制等症状，且对肝、肾功能均有损害。因此，增加该类药物胃肠道稳定性，延长消除半衰期是提高药效，降低毒副作用的关键。
脂质体作为药物传递系统，具有很多独特的优点，目前上市的产品有阿霉素脂质体、两性霉素脂质体、柔红霉素脂质体等。普通脂质体存在稳定性不高，靶向性差，体内循环时间短，药效不持久等问题，为此国内外研究者对其组成及其表面修饰进行了大量研究，已开发出PEG及其衍生物、多糖及其衍生物、RGD类似物等修饰的脂质体[3]，进一步提高了脂质体的稳定性和靶向性。
孙萍[4]等用PEG2000单甲醚磷脂酰乙醇胺衍生物(PEG-PE)修饰大蒜素。体外试验表明，该脂质体前期快速释药，后期则缓慢释放，说明此长循环脂质体可满足药物在体内迅速达到有效血药浓度并维持较长作用时间的需求；家兔体内药物动力学结果表明，长循环脂质体静注后t1/2(41.04h)和AUC(9.66g·ml-1·h)均大于大蒜素注射呀与普通脂质体。说明在同剂量条件下，长循环脂质体在体内能够维持更长的循环时间，其AUC高，说明能够更好地浓集于靶组织，减少药物对其它组织的不良反应。
Kawakami[5]等用半乳糖化的中性脂质体(二硬脂酰磷脂酰胆碱/胆醇/半乳糖脂质体)作为肝细胞靶向药物的导向载体，并与二硬脂酰磷脂酰胆碱/胆固醇(60∶40)和硬脂酰磷脂酰胆碱/胆固醇/半乳糖脂质体(60∶35∶5)比较，结果表明半乳糖化的脂质体对肝实质细胞有明显的靶向性。文献报道[6]，巨噬细胞表面表达大量甘露糖受体，甘露糖覆盖的脂质体可以增加质粒DNA的抗肿瘤效应。杨莉[7]等将甘露聚糖修饰的靶向纳米脂质体应用于C57小鼠肺Lewies腺癌模型，能产生高滴度的特异性抗鸡表皮生长因子受体(cEGFR)抗体，抑制肿瘤生长，延长生存时间。
熊小兵[8]等合成了RGD类似物RGDm，用其修饰多柔比星(DOX)隐形脂质体(RGDm-SL-DOX)。体外实验中，用pH探针标记黑色素瘤细胞，研究导向化合物与肿瘤细胞的黏附情况与肿瘤细胞对修饰和修饰隐性脂质体的结合或摄取情况。与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)相比，DSPE-PEG-RGDm与黑色素瘤细胞的黏附作用显著增加；与未修饰脂质体相比，修饰脂质体与黑色素瘤细胞共同孵育后，细胞对多柔比星的结合及摄取均显著增加。此结果显示RGDm修饰的隐形脂质体可作为肿瘤靶向的载体通过受体介导的方式促进抗肿瘤药物向肿瘤细胞内的传递。
随着研究的深入，PEG修饰的脂质体产生了相应的问题：PEG 链的空间位阻作用抑制靶细胞对脂质体的摄取； PEG 妨碍携载蛋白类药物的 pH 敏感脂质体的“核内体逃逸”，导致该类药物在溶酶体内降解失效[9]。解决这些问题的方法之一就是降低 PEG 化脂质体的空间位阻，Kuai [10]等分别考察不同摩尔比例 (2%、4%、6%、8% 和 10%) PEG 化脂质体的细胞摄取量。结果显示，随着 PEG-脂质比例的增加，脂质体的细胞摄取量逐渐降低，摩尔比 2% 的 PEG-脂质修饰脂质体细胞的摄取量最高。Chan [11]等合成对酸不稳定含酰腙基的PEG-脂质，并将其修饰在负载 DNA复合物的阳离子脂质体上，构建酸敏可断裂 PEG 化脂质体，内吞摄入细胞后，腙键断裂，PEG 从脂质体表面脱落，释放药物进入胞浆，提高基因转染率。
本课题以5-Fu为模型药物，用可生物降解的mPEG-PLA替代传统不可断裂的PEG-脂质作为修饰材料，采用逆向蒸发法制备长循环脂质体，以增加5-Fu胃肠道稳定性，延长体内循环时间，减少靶部位PEG链的空间位阻对药物释放及细胞摄取的抑制作用，从而提高细胞摄取量。本实验采用开环聚合法合成不同质量比的mPEG-PLA，紫外法建立5-Fu体外分析方法学，低速-超速离心法测定脂质体包封率，并对其制备工艺、质量标准、体外释放特性以及初步稳定性进行相关研究。
参考文献：
[1] 沈熊, 吴伟等. 5-氟尿嘧啶结肠定位释药微丸的研制及释药特性[J] .中国医药工业杂志, 2004, 35(3) :146-149.
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