开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 实验背景
目前，由于许多药用活性成分的溶解性和稳定性较差，导致其生物利用度较低，限制了这些药用活性成分的开发和临床应用。属于生物药剂学分类系统（BCS）Ⅱ类中的药物，即具有较低的溶解度和较高的渗透性，通过运用不同手段对这些药物的溶解度进行改善能够提高药物的生物利用度，改善药物的临床治疗效果，已经成为一个重要的研究方向。本次实验所用的药物为卡维地洛，卡维地洛被广泛用于治疗各种心血管疾病，是第三代非选择性的beta;受体阻断剂，由于其能够阻断alpha;1受体，所以具有舒张血管的作用，通常可用来治疗心脏病发作病人的心力衰竭，左心室功能紊乱以及高血压。但由于卡维地洛的溶解性较差，导致卡维地洛的生物利用度较低。
目前已通过多种技术手段改善卡维地洛的溶解性，包括采用纳米乳，脂质体，固体分散体和脂质体纳米粒等技术提高卡维地洛的溶解度和生物利用度。K. Yuvaraja等人采用固体分散体技术，分别以beta;环糊精，羟丙基-beta;环糊精和酒石酸为载体制备卡维地洛的固体分散体，Moayad Hossaini Sadr等人以四氯化碳的稳定剂制备卡维地洛的纳米晶混悬液，采用超声沉淀法，均提升了卡维地洛的溶解度和生物利用度，达到了良好效果。
如今，纳米晶混悬剂技术已经被广泛应用于提高药物的溶解度，从而改善药物的生物利用度。该技术主要有以下两种方法：
- Top-down：该方法包含有研磨法，高压均质法。研磨法通过在体系中加入硬颗粒，如铈，氧化锆，不锈钢，交联聚苯乙烯树脂包裹的玻璃粉等物质与药物相混合，通过药物粒子与上述硬粒子之间的摩擦作用使粒子的直径不断减小；高压均质法通过高压流体对粒子的撞击，使药物粒子的直径不断减小，通过改变压力和冲击阀的间距可以调节粒径。采用研磨法会在体系中引入杂质，粒径分布也难以达到均匀，粒子容易聚集增长。此外，Top-down方法较为耗时，并且能量消耗大。
- Bottom-up：该方法包括有沉淀法，乳化法和微乳法。Bottom-up包含两个重要过程：药物粒子的成核以及晶体增长。沉淀法中超声产生的空化效应能够使药物粒子快速并彻底的成核，能够得到更小的纳米粒子粒径。乳化法通过将药物溶于不与水混溶的有机溶剂中制程O/W乳剂，再通过各种方式，如减压蒸馏，微流化，对流匀质等方法使有机溶剂挥发，通过控制乳滴大小来获得药物的纳米晶混悬剂。
本实验中应用的乳清蛋白（WPI）是一种食物蛋白，是牛奶乳清中的优质蛋白质，已经被作为一种新型的稳定剂应用于纳米晶混悬液的制备。食物蛋白在纳米晶混悬液中作为稳定剂具有更好的稳定效果，粒子分散更加均匀，并且能获得适合的粒径。相对于其他作为稳定剂的蛋白质，如大豆蛋白，beta;-乳球蛋白，在WPI作为稳定剂时粒径更小，稳定效果更佳。
二、实验目的和意义
本次研究通过采用纳米晶混悬剂的技术，使卡维地洛药物的粒子直径减小至150-200nm，增加比表面积，提高卡维地洛的溶解度，改善药物的溶出度，增加稳定性。
纳米晶混悬剂技术，是指以表面活性剂或者高分子聚合物为稳定剂而形成的胶体分散系统，不需要药物载体和增溶剂，能够使药物的粒径达到纳米级，提高药物的溶解性。采用纳米晶混悬剂技术制得的产品的pH值较为适中，避免过酸或过碱导致的不良影响，此外，通过纳米晶混悬剂的技术能够使载药率显著提高，甚至达到100%，从而极大改善药物的生物利用度。同时，该操作方法简便，可产业化，并且产品的安全性较高，受到了广泛青睐。本次实验将采用bottom-up方法中的超声沉淀法，相比较其他方式，超声沉淀法的操作简便，效率高，并且较为节能，同时在实验过程中不会引入其他杂质。该方法已经成为最有效制备纳米制剂的方法之一被广泛采用。在bottom-up方法中涉及纳米粒的成核和生长，在实验中需加入稳定剂来防止纳米粒的聚集和增长，防止纳米粒的粒径过大，因此，稳定剂的选择以及处方的设计对该技术起到了非常重要的作用。一些表面活性剂，高分子聚合物，蛋白质等都可以被用作稳定剂来起到控制纳米粒子粒径的作用。
在本此实验中所采用的乳清蛋白（WPI）为食物蛋白，是牛奶乳清中存在的一种较为优质的蛋白质成分，具有多种营养特点，包括：①具有较高的生物利用度，在人体体内容易代谢②能够促进人体肌肉生长③能够预防人体骨质疏松等。乳清蛋白分子中同时含有亲水基团和疏水基团，能与药物相结合，具有极好的表面活性。相较于其他稳定剂，如PVP, HPMC等，乳清蛋白是天然成分，对人体更加安全，副作用更小。WPI在稳定纳米粒子方面也具有更好的稳定效果，更容易制得冻干制品和复原，同时还能保持原始的纳米粒径和分布状态。此外，由于WPI具有较好的表面活性，能够使纳米粒的粒径控制在100-200nm之间，从而提高药物的溶解度。
所以通过采用WPI这种食物蛋白为稳定剂制备卡维地洛的纳米晶混悬剂，能够获得溶解性更好，生物利用度更高，副作用更小的药物。
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