开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 拟研究或解决的问题
- 确定稳定的PLGA载体纳米粒的处方。
- 确定合适的药物/载体质量比，载体浓度，稳定剂浓度，初/复乳超声参数并且对制得的复乳进行包封率，载药量等的测定。
- 采用的研究手段
- 打算以BSA作为模型蛋白抗原，用溶剂挥发法制备载BSA的PLGA。
- 通过多变量法来确定合适的比例，并通过粒径，多分散系数，Zeta电位等等对所得复乳进行表征。
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文献综述
- 实验背景
机体黏膜面积达400m2，其功能主要是作为对抗病原体入侵的物理屏障。黏膜区域通过共生菌群、黏膜的物理屏障性质及免疫防御之间的平衡作用保持其完整性。黏膜直接暴露于外环境中，当黏膜完整性和平衡受到破坏时，许多病原体利用粘膜表面来入侵机体。因此，作为机体对抗病原体入侵的第一道防线，黏膜部位对病原体的有效防御对于机体而言是十分重要的。而在黏膜部位诱导产生黏膜免疫无疑是最简单、有效的。因此，黏膜疫苗有着诸多优势，包括诱导有效的粘膜免疫反应及全身免疫反应，产生IgA 和血清IgG抗体，避免疼痛，降低注射感染的风险。此外，抗原在某一黏膜部位给药不仅能在该部位诱导产生局部黏膜免疫反应，而且能在较远黏膜部位产生免疫反应。
目前很多疫苗都通过皮下或者肌肉注射的方法给药[1]，这样的方式可以减少药物的降解并且能够增强系统免疫，然而这种给药方式顺应性很差，尤其是对于老人和儿童，并且不能够诱导产生黏膜免疫反应。因此，口服疫苗的发展需要得到重视。鼻腔、直肠及阴道给药都能诱导黏膜免疫反应，但是它们不足以对抗肠道感染。相反，疫苗口服能产生有效的局部粘膜免疫并增加病人顺应性。研究人员开发了许多用于口服免疫的疫苗，包括预防霍乱和伤寒的细菌疫苗及预防小儿麻痹症和轮状病毒感染的病毒疫苗。但是这些疫苗基于减活或灭活的细菌或病毒，虽然能诱导体液及细胞免疫，但是它们疗效较低，而且自身存在稳定性和安全性问题。即使是完全合格的疫苗，也可能导致接种者死亡或产生后遗症。每年都会发生儿童由于口服糖丸（脊髓灰质炎疫苗）而导致患上脊髓灰质炎的案例。
现代疫苗学的重心是研发由纯化的亚单位，例如多肽、蛋白抗原组成的疫苗[2,3]。这类疫苗的安全性有了很大的提升，然而，疫苗口服很难吸收，主要是因为它们黏膜渗透性差，而且在胃肠道内不稳定。它们的免疫原性甚至比传统疫苗还低。
疫苗的口服还存在一些问题，例如容易发生首过效应，在胃肠道（GI）中降解失活从而失去疗效，因此我们需要提高口服多肽类药物的稳定性，延长其在体内的半衰期，使药物载体系统能够实现缓释，控制和靶向释药的目的，并且使这些药物不会再短时间内被降解和清除从而降低给药频率，提高患者顺应性。所以寻找一种合适的载体显得尤为重要。
一般来说，制作纳米载药系统常用的材料是生物可降解聚合物，这些聚合物容易清除，毒副作用小[6]，并且可以缓慢、稳定地释放药物。生物可降解聚合物分为天然高分子聚合物和化学合成聚合物。前者多存在于动植物体内，例如壳聚糖，淀粉，纤维素和蛋白质等，这类载体系统一般容易被水解，释放速度难以控制，具有免疫原性，容易使机体产生免疫反应，因此限制了应用。后者常见的有聚乙醇酸（PGA），聚乳酸（PLA），聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA）等，在这些化学合成的材料中，PLGA已经获得了美国FDA批准的用于注射的生物可降解高分子聚合物[4,5]。他由其环状单体开环缩聚而得，并且能够通过改变结构和相对分子质量满足不同需要。例如降解速度可以通过改变丙交酯和乙交酯的比例调控，因为丙交酯相对乙交酯的亲水性更弱，所以当他的比例升高，聚合物中酯键被水解的程度建校，因此聚合物的降解速率降低，并且PLGA的最终降解产物是水和二氧化碳，不会在体内聚集，因为具有良好的生物相容性，没有免疫原性，安全性高，在这个实验中，我们选择PLGA作为载体材料。
纳米靶向载药系统可以以相对平稳的血药浓度传至体内特定部位，降低对其他非作用部位的血药浓度，减少机体的毒副作用。基于这些目的我们展开了以下研究。
3.2 实验内容
3.2.1 初乳/复乳的制备（溶剂挥发法）[7,8]
溶剂挥发法一般是将聚合物溶于一种不溶于水的挥发性有机溶剂中，超声乳化形成W/O型初乳，得到的W/O型初乳再加入另一种含有乳化剂的外部水相中，不断搅拌形成W/O/W型复乳体系，待有机溶剂挥发之后得到纳米粒。由于复乳是一种非稳定态，弗如见的聚集和崩溃使他容易向单乳转化，因此，制备纳米粒过程中保持复乳稳定性十分重要。复乳制备的纳米粒具有载药量高并且药物释放速度容易控制的特点，但是工艺复杂，影响参数较多。
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