开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
肿瘤是当今世界能够危及人类生命的一种常见且严重的疾病。据世界卫生组织统计,每年全世界约有1000万人患上癌症,并且死于癌症人数约6万,占全球死亡人数的12%[1]。
肿瘤是一种以不受生物体正常调控的细胞生长和增殖为显著特征的恶性疾病,这种失控的细胞生长和增殖本质上是由失调的基因表达引起的,而失调的基因表达可分为两种:遗传学的和表观遗传学的。我们通常所说的基因突变,从分子水平上看,是指基因在结构上发生碱基对组成或者排列顺序的改变,它引起的基因表达改变属于遗传学的基因表达失调;而表观遗传学的基因表达失调是指由染色体的结构修饰和改变而引起的基因表达的改变,与基因突变无关[2]。
肿瘤的治疗方法包括手术治疗，放射治疗、化学治疗和生物治疗。尽管各种治疗方法和手段都有了很大进展，但临床上仍以化学治疗为主。在对肿瘤的研究过程中，对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的思路和新的作用靶点，如拓扑异构酶、金属基质蛋白酶、芳构酶以及肿瘤信号转导通路中的各种激酶，如细胞周期依赖蛋白激酶、酪氨酸激酶,组蛋白去乙酰化酶(HDACs)[3]。基因转录的有序调控是机体细胞维持正常功能的前提,如果基因转录调控功能紊乱,细胞就可能发生癌变。
最近的研究发现,肿瘤的发生与核心组蛋白的乙酰化及去乙酰化的失衡有密切的关系。药物有很多种，但往往不能获得较好的抗肿瘤效果。研究证实组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）能够获得较好的肿瘤抑制效果。HDACs同肿瘤的发生与转移有十分密切的关系，对人特肿瘤细胞的生长调控有普遍的生物学意义，所以有可能成为广谱、低毒抗肿瘤药物的作用靶点。
介于相对“开放”和“封闭”两种状态的染色体重塑性在基因表达表观性调控中起到了很关键性作用。这种重塑性是由核小体结构的修饰所导致的。核小体是染色体结构的基本单位，由大约两圈DNA(146个DNA碱基对)缠绕在组蛋白八聚体核心外面组成。组蛋白的修饰最为关键，主要包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等，这些都可以使染色质结构发生变化[4]。这些结构变化被称为组蛋白密码,通过改变染色质结构从而调控一些基因的表达。组蛋白转录后的修饰是基因表达过程中的主要动力。
组蛋白修饰主要由两种酶共同调控:组蛋白乙酰基转移酶(HATs)、组蛋白去乙酰化酶(HDACs)。[5]在正常生理条件下,两种拮抗酶HATs与HDACs对组蛋白乙酰化的调控处于平衡状态。当调控失衡后,打破原有的基因表达平衡状态,使细胞周期与增殖调控分子表达失衡,正常细胞会发生恶变。大量研究表明，癌细胞中的组蛋白去乙酰化酶( HDACs) 过量表达可以造成的乙酰化失衡，最终导致了肿瘤的发生，并且发现通过抑制HDACs可以很好地抑制肿瘤的生成[6]。
HDACs抑制剂对多种肿瘤细胞，包括膀胱、骨、子宫、中枢神经系统、食管、卵巢、胰腺、前列腺等表现出良好的抗肿瘤作用，可使肿瘤细胞出现细胞凋亡、增生抑制，以及细胞周期阻滞等现象。多种HDACs抑制剂进入抗肿瘤治疗的Ⅰ期或Ⅱ期临床研究。另外，许多研究表明 HDACs抑制剂可以克服肿瘤对其他药物的抗药性。因此近年来，随着对于HDACs的研究越来越深，组蛋白去乙酰化酶抑制剂( HDACi) 已成为抗肿瘤药物的一个新的研究热点。基于HDACs抑制剂的结构和HDACs 酶抑制的效率，大致可以划分为以下六类：1)小分子酸化物，如丁酸钠、AN-9；2）异羟肟酸类，如 SAHA、TSA、LAQ-824、pyroxamide 等；3)苯酰胺类(benzamides)，如 Cl-994、MS-275 等；4)环氧酮类(electrophilic ketones)，如 AOE、TPX 等；5)环肽类（cyclic peptide inhibitors），如 Apicidin、Depsipeptide 等；6)杂合分子，如 CHAP31、CHAP50 等[7]。
HDACis根据其功能特点可分为3部分:金属结合区(zinc binding group, ZBG)、连接区(linker group)、表面识别区(surface recognition group)。金属结合区域与 HDACs 活性位点的氨基酸残基形成氢键，并与Zn2 螯合。连接区占据 HDACs 的狭窄的疏水空腔通道，其链的长度决定金属结合区域与 Zn2 的结合状况，末端连接功能基团。表面识别区与 HDACs 活性位点边缘的氨基酸残基相互作用，决定抑制剂分子对 HDACs 的识别及结合强度，辅助金属结合区域与 Zn2 螯合，不仅影响抑制效果，也影响对酶的选择性。
异羟肟酸类HDAC抑制剂抗肿瘤药SAHA( vorinostat)于2006年被美国FDA批准上市，用于治疗皮肤T细胞淋巴癌(CTCL)[8-9]。随后又有多种肟酸类HDAC抑制剂被合成[10-12]，其中多个异羟肟酸类HDAC抑制剂进入临床试验[13]。由于该药物半衰期短，毒性较大等缺点，因此，新开发的HDAC抑制剂希望具有较高的药效和较长的半衰期。
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