开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
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拟研究的问题
帕瑞昔布钠是 Pharmacia 公司研发的首个可静脉给药和肌内注射的选择性环氧合酶－2 (COX－2)抑制剂2002年在英国获准上市。临床主要用于手术后疼痛的短期治疗，也可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。帕瑞昔布为非甾体抗炎药，是高选择性COX－2抑制剂伐地昔布的酰胺前体化合物(水溶性前体)，静脉给药后迅速被羧酸酯酶水解成伐地昔布，进而发挥抗炎镇痛作用，我国尚处于研制阶段。本课题拟完成注射用帕瑞昔布钠的杂质检查与含量测定的高效液相色谱方法，完成系统的注射用帕瑞昔布钠质量标准分析方法的验证，并且对其处方工艺进行进一步优化以适应国内企业生产条件，满足药品质量标准的要求。 -
采用的研究手段
1.文献检索，通过查阅原研药的药品专利、药品质量标准等文献了解注射用帕瑞昔布钠的大致处方及工艺，制定帕瑞昔布钠制剂质量标准草案，用厂家试生产的样品进行质量方法学的研究。
2.用高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）对有关物质伐地昔布进行测定，通过实验确定HPLC的色谱条件与系统适用性试验，要求杂质与主药能完全分离并且不超过杂质限量。同样照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）进行含量测定，确定色谱条件与系统适用性试验方法，要求主药含量符合要求。按照中国药典2015年版四部通则中提供的方法，通过实验确定注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的性状、鉴别、检查项目（包括溶解时间、碱度、溶液澄清度、有关物质、水分、不溶性微粒、可见异物、无菌、细菌内毒素等）。
3.对质量标准分析方法进行验证。先进行预实验——强制破坏试验，利用厂家试制样品作为制剂破坏产品，进行部分条件下的破坏试验（酸破坏、碱破坏和氧化破坏），初步考察帕瑞昔布钠有关物质高效液相色谱方法的可行性。之后对准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性等内容进行选择性验证实验。
4.根据注射用帕瑞昔布钠最终选定的最优处方和配制工艺，实验室制备一份冻干前溶液，测定其共熔点，然后进一步根据共熔点拟定若干冻干曲线，最后再分别配制样品，依次采用各冻干曲线将其冻干，并将所得冻干品置于光照、加热条件下若干天，以冻干品外观、复溶速度、水分、pH、不溶性微粒、有关物质、含量等为考察指标，筛选出最佳冻干工艺。
文献综述
选择性COX-2抑制药物帕瑞考昔的胃肠外给药制剂的意义与价值
环加氧酶（COX）的抑制作用据信至少是非甾体抗炎药（NSAID）通过抑制前列腺素合成而发挥其特征抗炎、退热和镇痛效应的主要机制。治疗药物量得到NSAID例如酮咯酸、双氯芬酸、萘普生及其盐既抑制组成型表达的COX-1，又抑制环加氧酶的验证相关或诱导型COX-2同种型。COX-1产生正常细胞功能所需的前列腺素，抑制COX-1看起来引起与应用常规NSAID有关的某些毒副作用。与从不同，选择性抑制COX-2而基本上不抑制COX-1获得抗炎、退热、镇痛和其它有用的治疗效果，同时最小化或消除所述毒副作用。因此，在1999年首次进入市场的选择性COX-2抑制药物如塞来考昔和罗非考昔代表本领域内一大进步。这些药物配制成多种口服给药剂型。
对于多种药物来说，胃肠外给药途径在具体情况下比口服给药提供许多好处，胃肠外给药途径包括皮下注射、肌内注射和静脉内注射。例如，胃肠外给药通常比口服给药在更短时间内获得治疗有效的药物血清浓度。静脉注射尤其如此，药物通过静脉注射直接进入血流。胃肠外给药因为消除了由于代谢、结合食物和其他原因引起的胃肠道损失，所以还导致预测性更好的药物血清浓度。出于相似原因，胃肠外给药常常允许减少剂量。胃肠外给药一般是紧急情况下的优选给药方法，并且也用于治疗不配合、昏迷或者在其他情况下不能或不愿接受口服药物的患者。
市场上注射形式的NSAID相对较少。胃肠外应用的非选择性NSAID如酮咯酸氨丁三醇盐是有效的镇痛药，但与所述非选择性NSAID的典型副作用有关。这些副作用包括上胃肠道溃疡和出血，在老年患者中尤其如此；肾功能衰退，这可能导致液体潴留和高血压加重；以及抑制血小板功能，这可能使患者倾向于出血增多，例如在手术期间，所述副作用已经严重限制非选择性NASID胃肠外制剂的应用。因此，假如能够提供选择性COX-2抑制药物的胃肠外给药制剂，是一个显著的进步。在Talley等的美国专利第5,932,598号中公开的帕瑞考昔是选择性COX-2抑制药物的水溶性前体药物类中的一种。给予患者帕瑞考昔后，帕瑞考昔快速转化为实质上水不溶性的选择性COX-2抑制药物伐地考昔。帕瑞考昔暴露于水中时，例如溶解于水时，也转化为伐地考昔。帕瑞考昔尤其是帕瑞考昔的盐如钠盐的水溶解度比大多数选择性COX-2抑制药物如塞来考昔和伐地考昔要高。帕瑞考昔本身显示对COX-1和COX-2的弱体外抑制活性，而伐地考昔对COX-2有强抑制活性，但却是COX-1的弱抑制剂。研究发现在所有的实施方案中，尤其优选的治疗药物是帕瑞考昔的水溶性盐。帕瑞考昔在胃肠外给药时通过转化为伐地考昔而表现实质上与登剂量伐地考昔本身相等的抗炎和镇痛效果。并且，帕瑞考昔到伐地考昔的转化如此迅速和完全，以致胃肠外给予（例如静脉内给予）人类患者帕瑞考昔与口服给予速释形式相等剂量的伐地考昔本身相比，提供显著更早的伐地考昔血浆浓度峰值。
已知通过真空冷冻干燥治疗药物的水溶液的方法制备胃肠外制剂。当治疗药物的量非常少时，通常向治疗药物中加入赋形剂以增加固体量，以便使获得的粉剂更容易看到。一些人认为理想情况是干燥产品填料占据与原始溶液基本相同的体积。为达到此目的，原始产品的固体含量必须在约5%到25%之间。为此，最有用的物质是磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和糖类如葡萄糖、甘露醇和葡聚糖，这些物质通常组合应用。特别优选的缓冲剂是磷酸氢二钠，缓冲剂一般是主要的赋形剂成分，稀释配制后pH约7至约9，而且最优选基本不包括除缓冲剂外通常可稀释配制胃肠外制剂中用作膨胀剂的成分，同时通过从组合物中减少或优选排除膨胀剂如甘露醇，可以极大减少可稀释配制粉剂组合物内帕瑞考昔到伐地考昔的转化，能够保证治疗药物可接受的化学稳定性。
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