开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
开题报告
- 课题解决的问题
细胞毒类抗肿瘤药物是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一。此类药物在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时，也会对机体的正常细胞（尤其是代谢旺盛的细胞）产生影响，通常在药效剂量下就会导致病人出现不良反应。此类药物的上述特点决定了其非临床研究与其他药物相比，具有一定的特殊性。
20世纪70年代,Folkman提出理论认为血管生成在肿瘤发生和转移过程中是必不可少的。研究表明肿瘤血管生成与肿瘤生长、侵袭和转移等特性密切相关,抑制肿瘤血管生成、切断肿瘤细胞的营养供应和转移途径方面的研究也逐渐成为这几年肿瘤研究的重点。以肿瘤血管生作为靶点, 开发应用高效的肿瘤血管生成抑制剂( tumor angio genesis inhibitor) 的治疗方法在抗肿瘤治疗中逐渐形成。HM-1是课题组研究开发的含有13个氨基酸具有整合素亲和性的一种新型高效血管生成抑制多肽，可以抑制内皮细胞迁移和新生血管形成。检索国内外文献表明其为全新的氨基酸序列，目前已申请国家发明专利（专利号：CN104045718A），具有良好的开发前景。
- 研究方法和技术路线
本课题前期采用黑色素瘤B16F10在C57BL/6黑鼠皮下移植瘤模型中进行抗肿瘤药效学验证，并初步对有效剂量进行摸索。
实验方法
- 模型的建立
B16黑色素瘤细胞(简称B16细胞)是来源于C57BL黑小鼠皮肤的自发性肿瘤。皮内注射是将药液注入表皮与真皮之间。表皮主要为排列密集的复层上皮,真皮由致密结缔组织组成。表皮与真皮交界面凹凸不平,有利于两者牢固连接。基于其组织结构特点,皮内组织对移植瘤生长的局限性较强,有利于形成较规则的移植瘤形态。因此本课题采用同系移植,建立黑色C57BL小鼠的皮内移植瘤模型,以期易于对肿瘤生长进行观察和测量。
- 实验材料
SPF级C57BL/6鼠，SPF动物饲育环境为屏蔽系统,空气洁净度要求为万级，超净工作台
- 实验设计
肿瘤移植部位主要在皮下，也包括原位和腹腔等。通常待移植肿瘤生长至少达100mm3后，再将动物随机分组给药。一般包括高、中、低3个剂量的给药组、阳性对照组和阴性对照组。每组至少6只动物。给药组受试物剂量的选择应体现出量效关系，高剂量不宜超过受试物的最大耐受量。应根据受试物的药动学特点和毒性反应等确定给药频率和周期；给药途径尽量与推荐临床用药的途径相同。阳性对照药一般需满足以下条件：（1）与受试物结构类似，作用机制相同或相近；（2）对移植肿瘤敏感；（3）临床广泛应用且疗效确切。阳性对照药的给药方案应体现出最佳治疗作用，其剂量一般不宜超过最大耐受量。阴性对照组给予相应的溶剂或辅料。
使用测量瘤径的方法，动态观察受试物的抗肿瘤效应。肿瘤直径的测量次数根据移植瘤的生长情况而定，一般为每周2~3次。在试验中还应观测与药物安全性有关的指标，如动物体重增长和死亡率，将治疗组的数据与阳性对照组进行比较，对于判断受试物的安全性和开发前景具有重要意义。试验中应记录检测指标的变化与给药时间的关系，以便了解受试物的作用特点，减少单次记录试验结果可能引起的误差。体内抗肿瘤试验结果中应尽可能附有相应的照片。
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