采用热熔挤出技术制备凝胶
洛索洛芬钠属于非甾体抗炎药，具有很强的镇痛、解热及抗炎作用，被广泛应用于骨关节炎、肌肉痛和外伤过后的肿胀疼痛的镇痛、消炎[1]。非甾体抗炎药是我国仅次于抗感染药物的第二大类处方药物，在国内骨骼与肌肉处方用药市场上占据主导地位。但口服非甾体抗炎药的胃肠道及心血管耐受性和安全性问题一直被广泛关注[2]。外用非甾体抗炎药（比如凝胶剂）通过改变给药途径，在不降低抗炎镇痛效果的同时，提高了非甾体抗炎药的用药安全性。洛索洛芬钠凝胶剂作为外用制剂与口服药相比较，不需要经过消化道，也就不受食物、胃液的影响和破坏，生物利用度高，在迅速起效的基础上追求治疗效益的最大化，具有提高患者用药顺应性、有效避免和减少胃肠道刺激从而减少药物不良反应、安全性高的优点，有较好的市场前景。
热熔挤出技术是一门将API与辅料在熔融的状态下进行混合，借助一定的压力，并以一定的速度和形状挤出产品的技术[3]，主要应用于提高难溶性药物的水中溶解度、增加药物稳定性、掩盖不良气味及缓释作用等[4]。热熔挤出机按挤出原理分为柱塞式和螺杆式，因为柱塞式热熔挤出机的混合能力不强，现已逐渐被淘汰。螺杆式又分为单螺杆、双螺杆和多螺杆三种，且前两种应用最为广泛。API和各种辅料由加料斗进入热熔挤出机，通过螺杆的旋转依次送到不同温度的加热区，混合物所受的热量主要来自螺杆旋转的剪切运动和加热区传递的热量，在一定区段经过软化或熔融、混合后从机头模口挤出[5]。整个工艺过程简单，连贯且高效。
本实验运用BBD响应面实验设计探求使用热熔挤出机制备凝胶的最佳条件。响应面设计法是从设计实验、建立模型和分析数据出发，评估各影响因素之间的交互作用, 进而确定最佳实验条件的一类优化分析方法。与传统的单因素法和正交实验法不能够描述各因素间的交互作用以及无法给出因素和响应值之间确切的回归模型不同的是，响应面可以通过建立影响因素与响应值之间的多元二次回归方程, 明确地呈现影响因素之间的交互作用与影响因素变化对响应值的影响[6]。因为响应面设计法具有回归方程精度高、预测性能好以及实验次数少等优点,该实验方法在众多领域被广泛应用。
响应面图中的3D曲面图形可以直观地用来反映响应值随着各影响因素以及影响因素之间的变化趋势[7]。响应面图中的等高线可以用来反映两个影响因素之间交互作用的强弱, 等高线的形状越是接近圆形, 说明两个影响因素之间的交互作用不显著；而等高线的形状越是接近椭圆形, 则说明两个影响因素之间的交互作用显著[8]。交互作用是指当两个或两个以上影响因子一同作用于某一事件上时，其产生的效应显著地区别于这两个或两个以上影响因子单独作用于该事件时的和或积，则称这些影响因子之间存在交互作用。本实验是根据BBD响应面设计的三因素三水平实验，以螺杆转速、饲料速度以及加浆速度为自变量，以洛索洛芬钠的含量为响应值进而优化热熔挤出机的运行条件。
表面活性剂泊洛沙姆具有良好的生物相容性，是由聚氧乙烯(PEO)和聚丙乙烯(PPO)共同组成的PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物，具有优良的水溶性、反向温敏胶凝性质和安全性[9]。泊洛沙姆407是聚氧丙烯链相对分子质量为4000，聚氧乙烯分子链相对分子质量为9333的白色球状固体颗粒，无臭无味。 随着泊洛沙姆407水溶液浓度的逐渐提高, 其会由牛顿流体转变成有屈服应力的假塑性流体, 触变性和胶凝温度均逐渐地降低。15.25%的泊洛沙姆407可以在体温条件下形成凝胶[10]，是制备凝胶的优良辅料。
质构仪是一种多功能分析仪，可以准确地监测产品随时间变化而变化的位置和重量进而得出产品的物理特征参数，其硬件设备主要有主机、探头以及附件等，其中探头有多种（比如圆盘、单刀、圆柱探头等），除此之外还有专用的分析软件。质构仪主机上的机械臂可以上滑动，末尾端通过力学传感器与探头相连接。实验过程中，机械臂依据设定的速度进行上下移动，探头接触到产品时受到一个作用力，力学传感器便可以实时进行数据的传输[11]。质构仪通过对物体进行压缩、剪切、穿刺以及拉伸等多种测试模式，可以获得该物体的硬度、脆性、黏附性、弹性、延展性、内聚性等多种物理特征参数[12]，可以对很多不同的产品及材料进行分析，软件操作简单易懂，实验数据可以直接储存至数据库文件里，不管是实验室还是生产线都十分适用，本次实验采用质构仪对洛索洛芬钠凝胶进行表征。
流变仪是用于测定各种溶液、悬浮液、油墨等流体性质的仪器，使用流变仪对P407进行流变表征，其中储能模量是指产品发生形变时，由可逆的弹性形变而储存的能量，可以反映出产品弹性的大小，所以又可以称为弹性模量；损耗模量是指产品发生不可逆的粘性形变而损耗的能量，因此又可以称为粘性模量。当储能模量和损耗模量相当，即在储能模量和损耗模量的交叉点，产品为半固态，凝胶作为一种典型的半固态物质，这个交叉点即是物质的凝胶点[13]。
参考文献：
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