一、选题背景及研究概述
目前，大约40%的候选药物和高达70%的市售药物水溶性差，存在生物利用度差等给药问题。而环糊精包合物、固体分散体、胶束、纳米颗粒等方法虽被广泛应用于递送难溶性药物，但在其配方中大量使用有机溶剂，对人体健康及环境均产生不良影响1。
离子液体（ionic liquids, ILs）是由有机阳离子和阴离子组成的盐，其熔点小于100℃，室温下呈液态。由于阴阳离子体积大且高度不对称，整个有序晶体结构被破坏而表现出液态的性质2。ILs通过改善药物的溶解性和渗透性，在药物释放方面展现出良好的应用前景。另外，已有实验表明，ILs不易挥发、安全、稳定，因此具有替代传统有机溶剂，成为“绿色溶剂”的潜力3。同时，两亲性IL不仅能够改善药物水溶性，还能调节药物亲水-亲脂平衡 (hydrophilic lipophilic balance, HLB) 值，防止药物聚集。
药物配方中的固体晶体具有多晶性，常常引起稳定性、溶出度、生物利用度等问题，通过将原料药与反粒子配对，转化成药物-离子液体（API-ILs）可缓解多晶性问题1。在不改变药物化学结构、保持原有生物活性的前提下，API-ILs可产生新的APIs，从而开发出新的药物输送途径。利用API-ILs制成前药，还可增强药物靶向性、减缓药物的代谢速度、实现药物缓慢释放。API-ILs被称为离子液体的“第三次进化”。
ILs的溶剂化能力可能和ILs中阴离子与药物形成氢键有关，亲水基团可以打开紧密的角质层从而促进药物的细胞旁转运，亲脂基团能够改善上皮细胞的通透性从而促进药物的跨细胞转运1。
ILs具有高度可调的性质，被归类为“可设计溶剂”。通过改变阴离子与阳离子的组合，可以合成多种有显著优势的ILs3。本课题选用的ILs是胆碱-香叶酸（CAGE），它是一种目前研究较多、我们了解较全面的ILs，具有良好的生物相容性4，且胆碱、香叶酸都是FDA公认安全清单（generally recognized as safe，GRAS）上的成分，具有可接受的毒性，而CAGE离子液体本身毒性也低于其单独成分的毒性 5。已有实验证明，CAGE无论是在透皮给药方面，还是口服吸收途径中，均能改善药物吸收，提高生物利用度1。在Eden E. L. Tanner等人的实验中，利用亲水性药物阿卡波糖和疏水性药物鲁索替尼，选用7种胆碱替代品和8种香叶酸替代品，系统性研究了离子液体中阴阳离子对药物透皮吸收的作用。结果表明，胆碱-香叶酸用量在1：2时释药量最大；在综合考虑转运效果、离子安全性的情况下，发现效果最好的还是CAGE。另外，CAGE本身表现出强大的抗菌活性6。
ILs已被应用于多种大分子和小分子的给药。例如，在Amogh Vaidya等人的实验中，以壳聚糖为黏着基质，制备了CAGE/胰岛素凝胶并组装成聚合物贴片。CAGE作为渗透促进剂显著提高了胰岛素的转运，从而促进其吸收，达到良好的治疗效果7。Hough等人合成了熔点29℃、相转变温度（Tg）为-12℃的API-IL多磺酸雷尼替丁，与雷尼替丁相关的多态性问题通过新的API-ILs得到缓解8。迄今为止第一个进入临床试验的API-IL是依托多拉克利多卡因局部贴剂（MRX-7EAT），用于治疗疼痛和炎症，与传统依托多拉克贴片相比，具有更高的皮肤渗透性3。
ILs在医药领域的应用仍处于起步阶段，但我们相信，API-ILs这一新型给药体系，根据现有药物活性成分，开发出促进吸收以满足当前临床需求的改良型药物，在药物制剂的应用中拥有广阔的发展空间。
二、预期目标
本课题拟制备（API-ILs）促吸收体系以解决药物生物利用度不高的问题，对API-ILs进行表征，并对其稳定性、体内外释药行为等进行考察。具体如下：
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