五层龙属植物来源的天然产物neokotalanol的全合成研究文献综述

开题报告内容：(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字)

五层龙植物隶属于翅子藤科，多为攀援灌木，常生长于丘陵地带的灌木丛中，全世界范围内共有200多种，主要分布于热带地区，在我国的广东、海南等地亦有少量分布^[1]。网状五层龙(Salacia reticulata)又名考特拉(Kothala Himbutu)，药用价值较高，广泛分布于印度和斯里兰卡等南亚地区，其中斯里兰卡出产的药效最佳。在当地网状五层龙是一种传统草药，主要用于治疗糖尿病，亦被用于炎症、风湿病、皮肤病、淋病等疾病的治疗^[2]。由于网状五层龙分布不是很广，斯里兰卡又长期以来都限制其出口，人们也常使用同属的其他五层龙作为替代品。由于五层龙广泛的药用价值，近年来人们对其提取物进行了细致的研究，发现其具有降糖、降脂、减肥、抗氧化、抗菌等一系列药理活性^[3][4]。由五层龙制成的天然植物茶和健康食品，由于具有诸多的功效，受到了美国、欧洲、日本等国家的医学领域的广泛关注^[4][5]。

1997年，Yoshikawa^[3][10]等从Salacia reticulata干燥根的水提物中首次分离得到了一个锍盐类的a-葡萄糖苷酶抑制剂salacinol，不管是对蔗糖酶、麦芽糖酶还是异麦芽糖酶抑制活性都与阳性对照阿卡波糖和伏格列波糖相当。

salacia属植物中分离得到的锍盐类天然产物

葡萄糖苷酶在催化复杂碳水化合物的水解反应中有非常重要的作用，与生命系统中许多生理生化过程有密切的关系。葡萄糖苷酶抑制剂一直以来都被认为是治疗许多疾病的一种有前景的药物，如糖尿病，肥胖症，HIV感染，癌症和高雪氏病等。因此，识别和设计具有强葡萄糖苷酶抑活性的小分子物质一直以来都是药物化学家的兴趣。

随后人们又相继从该属植物中提取得到了另外七个锍盐类天然产物，此类天然产物具有类似的化学结构，均含有一个相同的五元硫糖母核，以及不同长度的多羟基侧链片段，根据其侧链3位是否具有硫酸盐，可大致分为两大类。在对其活性研究中发现，除了3-C侧链长度的天然产物salaprinol和neosalaprinol只具有对异麦芽糖酶的选择性抑制作用以外，其他六个天然产物都具有较好的a-葡萄糖苷酶抑制活性，尤其是侧链长度为7-C的天然产物neokotalanol活性最好，不管是对蔗糖酶、麦芽糖酶还是异麦芽糖酶都表现出与阳性对照阿卡波糖和伏格列波糖相当的活性^[6][7]。

由于此类锍盐类天然产物表现出了出色的a-葡萄糖苷酶抑制活性，有望作为先导化合物做进一步的研究。出于天然产物结构确证以及开展构效关系的研究需要，自发现salacinol以来，此类天然产物的全合成工作便受到了众多关注。2000年Yuasa等首次报道了salacinol的全合成，他们利用了五元硫糖对环状硫酸酯亲核开环来完成了五元锍鎓盐的构建；2006年，Pinto等由D-葡萄糖出发合成环状硫酸酯，并由此合成了6-C侧链天然产物ponkoranol。但是侧链长度为7-C的天然产物kotalanol和neokotalanol，由于侧链最长、手性中心最多，所以合成难度也是最大的，虽然neokotalanol早在1998年就被分离得到，但直到2009年才由Pinto等首次完成了其全合成的工作。次年Pinto等又报道了一种能够合成kotalanol及其侧链6位异构体方法，为kotalanol合成提供了另一选择^[8][9]。

目前报道的去硫酸盐系列天然产物的合成方法大致有三种，包括由3位硫酸盐天然产物直接脱硫酸盐，得到了脱硫酸盐的产物neosalacinol，neosalaprinol和neoponkoranol；硫糖进攻环氧侧链，再通过Cl^-离子交换和催化氢化得到产物neosalacinol和neosalaprinol；以及硫糖进攻含离去基团片段得到6-C天然产物neoponkoranol。

在以往的五层龙属植物中提取的锍盐类天然产物neokotalanonol的全合成方法和合成策略中，都存在缺陷，比如7-C侧链合成步骤繁琐，并且使用的原料昂贵。2009年，Pinto等以D-甘露醇为起始原料，经25步得到终产物neokotalanonol，起始原料价格较为昂贵，且第一步产率较低，产率仅为20%，为后续的合成工作造成很大的困难^[11]。又比如使用了毒性较大的反应试剂，在完成neokotalanol的全合成过程中，使用了OsO₄这种毒性较大的试剂，对眼睛、粘膜、呼吸道及皮肤有强烈刺激作用，违背了绿色化学的原则。

所以本次的课题，我们十分希望能够开发一种全新的合成策略，提高全合成效率，以便能够更加简洁高效地合成neokotalanol。

参考文献

[1] Medagama A B. Salacia reticulata (Kothala himbutu) revisited; a missed opportunity to treat diabetes and obesity?[J]. Nutr J, 2015,14:21.

[2] Sim L, Jayakanthan K, Mohan S, et al. New glucosidase inhibitors from an ayurvedic herbal treatment for type 2 diabetes: structures and inhibition of human intestinal maltase-glucoamylase with compounds from Salacia reticulata[J]. Biochemistry, 2010,49(3):443-451.

[3] Yoshikawa M, Shimoda H, Nishida N, et al. Salacia reticulata and its polyphenolic constituents with lipase inhibitory and lipolytic activities have mild antiobesity effects in rats[J]. J Nutr, 2002,132(7):1819-1824.

[4] Shimada T, Nagai E, Harasawa Y, et al. Salacia reticulata inhibits differentiation of 3T3-L1 adipocytes[J]. J Ethnopharmacol, 2011,136(1):67-74.

[5] Akase T, Shimada T, Harasawa Y, et al. Preventive Effects of Salacia reticulata on Obesity and Metabolic Disorders in TSOD Mice[J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2011,2011:484590.

[6] Yoshikawa M, Ninomiya K, Shimoda H, et al. Hepatoprotective and antioxidative properties of Salacia reticulata: preventive effects of phenolic constituents on CCl4-induced liver injury in mice[J]. Biol Pharm Bull, 2002,25(1):72-76.

[7] Choudhary G P, Vijay K M. Antimicrobial Activity of Root Bark of Salacia reticulata[J]. Anc Sci Life, 2005,25(1):4-7.

[8] Stohs S J, Ray S. Anti-diabetic and Anti-hyperlipidemic Effects and Safety of Salacia reticulata and Related Species[J]. Phytother Res, 2015,29(7):986-995.

[9] Jacob G S. Glycosylation inhibitors in biology and medicine[J]. Curr Opin Struct Biol, 1995,5(5):605-611.

[10] Yoshikawa M, Murakami T, Shimada H, et al. Salacinol, potent antidiabetic principle with unique thiosugar sulfonium sulfate structure from the Ayurvedic traditional medicine Salacia reticulata in Sri Lanka and India[J]. Tetrahedron Lett, 1997,48(38):8367-8370.

[11] Jayakanthan K, Mohan S, Pinto B M. Structure proof and synthesis of kotalanol and de-O-sulfonated kotalanol, glycosidase inhibitors isolated from an herbal remedy forthe treatment of type-2 diabetes[J]. Journal of the American Chemical Society, 2009, 131(15): 5621-5626.