手性螺环二酚的不对称合成研究开题报告
金属参与的不对称催化反应是合成手性化合物的重要方法之一, 并已在手性医药、农药、香料以及功能材料等的合成中得到广泛的应用。在金属参与的不对称催化反应中, 手性配体起到非常关键的作用[1]。它既是手性催化剂产生手性诱导和控制的源泉, 也同时调节了手性催化剂的催化活性和稳定性。正因如此, 设计和发展新型高效的手性配体及其催化剂始终是不对称催化反应研究的核心内容, 它推动了不对称催化反应的快速发展。
从20世纪90年代, 特别是进入21世纪以来, 螺环骨架手性配体受到了广泛的关注, 并逐渐发展成为特色鲜明的手性配体类别，形成了包括手性螺环单磷配体、双膦配体、膦氮配体、双氮配体等丰富的手性配体库[2]。这些手性螺环配体及其催化剂不仅在不对称催化氢化、不对称碳―碳键形成、不对称碳―杂原子键形成等多种类型的不对称催化反应中均表现出优异的催化活性和对映选择性, 且使得许多原先难以控制对映选择性的不对称催化反应变得可能。
在20世纪90年代末, 螺环骨架就引起了人们的关注。典型的例子是螺[4.4]壬烷骨架。螺[4.4]壬烷是具有C2-对称性的简单螺环化合物, 它本身不具有手性，然而当在其 1,6-位引入取代基后, 可成为同时具有轴手性和中心手性的手性分子。陈新滋、蒋耀忠以及张绪穆等最先尝试以螺[4.4]壬烷为配体骨架设计合成相应的C2-对称性的手性螺环双膦配体。在开展手性螺环双膦配体的合成研究中, 他们均发现在螺[4.4]壬烷骨架的 1,6-位引入二芳基膦基团非常困难。他们尝试了多种方法, 但均未能如愿。1997年, 为了缓解立体效应对二芳基膦基团引入的影响, 陈新滋和蒋耀忠等[3]采取在手性螺环双膦配体中的磷原子和螺[4.4]壬烷骨架之间增加一个氧原子的方法, 从而设计合成了手性螺环次亚膦酸酯配体。1999 年, Birman等[4]报道了具有螺二氢茚骨架的手性螺环二酚 SBINOL的合成与拆分。 但他们并未进一步将其发展成为手性螺环配体。 2002 年, 周其林等[5]设计合成了首例具有螺二氢茚骨架的手性螺环单磷配体 SIPHOS， 并发现该配体对铑催化的脱氢氨基酸酯烯酰胺等底物的不对称氢化反应具有优秀的手性诱导结果。紧接着, 他们又设计合成了手性螺环双膦配体 SDP，并在钌催化的简单酮的不对称氢化反应中获得了很高的对映选择性 (高达 99.6% ee)和催化活性(转化数, TON, 即底物与催化剂的物质的量之比, 达到 100000) [5]。2003 年, 周其林等[6]基于螺二氢茚骨架设计合成了手性螺环双膦配体 SDP (10)。该手性螺环配体的双膦-钌-双胺催化剂(在简单酮的不对称催化氢化反应中表现出了优异的催化活性 (TON 高达100000)和对映选择性(高达＞99% ee)。自此, 手性螺环配体才引起了化学家们的高度重视, 手性螺环配体也因此而得到了快速的发展。2009年, 丁奎岭等[7]在螺[4.4]壬烷骨架上引入双键使之成为螺[4.4]-1,6-壬二烯结构。这同样减少了螺[4.4]壬烷骨架上的手性中心, 也方便了二芳基膦基团的引入, 从而发展了系列具有螺壬二烯骨架的手性螺环膦-噁唑啉配体 SpinPHOX等手性螺环配体。随着新型螺环骨架, 如螺二氢茚、螺壬二烯等螺环骨架的出现, 在过去十多年里发展出了包括手性螺环双膦配体、单磷配体、膦-氮配体、双氮配体等手性螺环配体二十余种, 配体数量超过三百种[8]。
在过去十多年里，手性螺环配体无论在骨架类型上, 还是在配体种类和数量上均取得了快速发展, 并在许多不对称催化反应中表现出优异的, 有时近乎神奇的催化活性和对映选择性。而今, 手性螺环结构已成为优势结构[9], 相应的手性螺环配体及其催化剂已被国内外同行广泛采用, 多种手性螺环配体和催化剂已经由国际知名试剂公司进行生产和销售。
螺二氢茚骨架具有 C2-对称性, 刚性强, 且具有稳定性高、易于修饰和改造等特点, 它是由周其林等在21世纪初发展起来的一类新型手性配体骨架[10]。 至今, 具有螺二氢茚骨架的手性螺环配体得到了快速的发展, 配体种类有十余种, 数量已达二百余种。 其中, 二十余种手性螺环配体已经被国际著名化学试剂公司如 Aldrich、Acros 以及 Strem 等收录。手性螺二氢茚配体及其催化剂也被认为是为数不多的优势手性配体和催化剂 [11]。
SPINOL的手性结构在不对称催化中起到了很重要的作用，因为它是合成一系列高效的手性催化剂以及配体的过程中的中流砥柱。虽然SPINOL很重要，但是目前获得高对应选择性的SPINOL的方法仍然很有限[12]。传统的获得高对映选择性SPINOL的方法是通过使用拆分剂进行手性拆分[13]。可是轴手性SPINOL的不对称合成一直以来是个难题。直到不久以前，SPINOL衍生物的不对称合成首次被谭斌课题组发表出来。谭斌课题组通过手性磷酸催化的分子内关环直接实现了轴手性中心的不对称合成[14]。我们课题组通过手性试剂的非对映选择性spiro环合形成了具有轴手性中心的化合物，并且此方法是获得SPINOL衍生物的一个好方法。而且我们可以做到生成高度非对映选择性或者对映选择性的3,3-芳基SPINOL衍生物，此反应体系对酚酸底物具有耐受性，可直接获得SPINOL衍生物[15]。更重要的是，我们合成的3,3-芳基取代的产物对磷酰胺配体的合成很有益，并比那些未被取代的配体显示出更高的对映选择性[15]。
我们的研究成果已经在Angewandte上发表，此次任务就是进一步优化前期研究的手性螺环二酚的不对称合成方法，探索无需柱层析分离的新合成工艺，实现手性螺环二酚的批量化克级合成。
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