开题报告内容：
背景介绍、研究现状及选题意义：
背景介绍及研究现状：
钙网蛋白(calreticulin,CRT) 是一种分子量为46kD的可溶性蛋白质，1974年由Ostwald和Maclennan从骨骼肌肌浆网中首次分离得到,1989 年分别由Smith 和Fliegel从人和小鼠基因中克隆。人类的CRT基因定位于第十九号染色体的p13.2- p13.3 区段，免疫组化定位显示主要分布在细胞的内质网腔及核被膜, 其他的细胞区室、细胞表面及细胞外环中也有少量分布。CRT是一种内质网(endoplasmic reticulum，ER) Ca2 结合蛋白、分子伴侣，存在于高等生物除红细胞以外的所有细胞中。CRT 由单一基因编码，包含9个外显子：1～4 外显子编码N-端结构域，5～7外显子编码中间的P-结构域，8和9 外显子编码C-端结构域。成熟CRT蛋白的分子量为60kD。作为KDEL( 内质网滞留信号的四肽序列) 家族成员的CRT主要存在于ER，具有调节细胞内Ca2 稳态、协助蛋白质正确折叠、调节细胞凋亡等作用，但在调节细胞凋亡、血管生成等方面的研究结果不尽一致，是医学界关注的热点问题。
Ca2 不仅是细胞液中的效应分子，而且在ER腔中可发挥信号转导作用。它可以影响ER腔中蛋白质- 蛋白质相互作用的调节等生理过程。钙网蛋白与蛋白质二硫键异构酶(PDI)之间进行直接的相互作用, 这种相互作用依赖Ca2 。Ca2 浓度低时, 钙网蛋白与PDI可逆地结合；Ca2 浓度高时, 蛋白质复合体迅速解聚。PDI与钙网蛋白的N-末端区结合, 而钙网蛋白的C-末端区负责两种蛋白依赖钙的解聚。因此, Ca2 结合到钙网蛋白上可发挥双重作用。首先, 它可以调节ER腔中游离Ca2 的浓度。其次, 它可以调节ER腔中游离钙网蛋白和PDI的水平。CRT由三个结构和功能不同的结构域组成，即N-端结构域、富含脯氨酸的中间结构域P及C-端结构域，其中P-结构域含有与钙离子高亲和结合位点，虽然C-端结构域与Ca2 的亲和力较低，但储存Ca2 的容量大且含有ER滞留信号。最初研究认为CRT的功能是调节Ca2 平衡，但随着研究的深入，发现其与其他分子伴侣蛋白一样，参与新生蛋白的加工与折叠、抗原提呈且在血管发生和细胞凋亡中发挥重要作用。CRT的分布广泛，除ER外，亦存在于细胞核、核膜、细胞膜表面以及细胞外基质中。研究发现，CRT具有促进凋亡肿瘤细胞清除、活化特异性抗肿瘤免疫应答的功能。
Qin等设计了一种能将CRT有效包被到肿瘤细胞表面的实验技术，他们将CRT与G蛋白偶联受体基因重组，再将重组基因转染鼠黑素瘤B16-F细胞。G蛋白偶联受体是一种典型的定位于细胞膜的受体蛋白，含有7个跨膜结构区，在高效真核启动子的作用下，重组基因在细胞内表达出CRT-G蛋白偶联受体融合蛋白；利用G-蛋白偶联受体的细胞膜定位能力可将CRT大量带到肿瘤细胞膜上。当将上述CRT包被的细胞作为细胞抗原免疫小鼠后，在小鼠体内诱导出很强的抗同种肿瘤的免疫杀伤效应，提示这种基因工程改造的细胞具备用作肿瘤疫苗的潜在价值。
选题意义：
目前，临床上对恶性肿瘤的治疗是以手术或化疗、放疗为主，但这些治疗方法均有一定的局限，不能有效地清除恶性肿瘤。有研究报道称蒽环类化疗药物处理诱导肿瘤细胞凋亡的同时伴有CRT向细胞膜外侧移动聚集, 这种CRT定位改变可增强肿瘤细胞的免疫原性，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤细胞的特异性免疫应答，达到彻底清除肿瘤细胞的功效。
CRT是多功能蛋白质, 在新生蛋白质的加工与折叠、抗原的提呈、血管的发生及凋亡中发挥着重要的作用。近年来的研究发现，CRT具有促进凋亡肿瘤细胞被清除，增强MHC-I类分子的表达和稳定性；参与肿瘤抗原的提呈；活化特异性细胞免疫等功能。CRT本身就具有很强的免疫佐剂功能，原核表达的CRT能与细胞膜上的多糖分子结合，这种结合可促进B细胞活化与成熟，在没有T细胞的协助下使B细胞发生Ig合成类型转换。与多糖结合的CRT和作为融合蛋白一部分的CRT均呈现出很强的抗原提呈效应，能大幅提高与之结合的多糖以及蛋白的抗原性，导致相应抗体产生。综上所述，CRT为肿瘤细胞发生免疫原性凋亡的关键性因子，由此介导机体产生抗肿瘤特异性免疫应答；这一发现为肿瘤的免疫治疗开拓了新视野并提供了新途径。
单克隆抗体技术的发展对人类的意义是多方面的、非同寻常的，因为如果将单克隆抗体作为一些肿瘤药物的包裹物，那么药物将精确地到达肿瘤所在的部位。单克隆抗体可以提高杀伤肿瘤的效果及减少副作用，可以把一些抗癌药物或放射性同位素附在单克隆抗体上，便能命中肿瘤细胞，并且不损伤自身细胞，有的医学家称这种治疗为导弹疗法或靶性药物疗法。动物实验研究证明导弹疗法具有较好的抗癌效应。目前, 世界各国正在大力研究和推进这方面的工作, 可以预想导弹疗法在癌症的治疗中将会发挥强大的作用。
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