开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于1500字）
一、课题背景
L-色氨酸是人体必需氨基酸，可以经犬尿酸途径降解，使色氨酸转化为一系列具有生物活性的代谢物质，其限速步骤为吲哚环的裂解即色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，参与此反应的有三种酶:色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)、吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)、IDO2。
TDO主要表达于肝脏，催化食物来源的色氨酸，受糖皮质激素及L-色氨酸的诱导，无免疫调节活性; IDO1受多种免疫信号的调控，包括gamma;干扰素、脂多糖、肿瘤坏死因子等，它的酶解活动可以造成微环境中色氨酸的耗竭，从而抑制细胞增殖，尤其是T淋巴细胞的增殖，同时其代谢途径中产生的中间产物聚积可对T 细胞产生直接溶解作用；IDO2基因结构和IDO1相似并且位置邻近，在抗原提呈细胞、肿瘤细胞中都有表达，其对L-色氨酸的亲和力很高但酶学活性低于IDO1。
肿瘤细胞可以表达丰富的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，这些抗原可以引发体内的抗肿瘤免疫反应，而人体内也具有对这些抗原有高度敏感性的T细胞，尽管这样，肿瘤细胞仍可以在人体内发生、发展甚至远处转移，这种现象产生的一个主要原因是肿瘤利用多种机制逃避了免疫反应，即产生了肿瘤免疫逃逸。IDO1在人多种癌症中表达，IDO1的过表达与很多种癌症的发展进程及转移相关，IDO1既可以在肿瘤细胞中表达也可以在宿主的抗原提呈细胞中表达。通过表达IDO1肿瘤可以创造一个免疫抑制的微环境来阻断抗肿瘤的免疫反应。IDO1介导肿瘤免疫逃逸包括以下几种途径：
（1）色氨酸耗竭：色氨酸是人体细胞生长、增殖的必需氨基酸之一。IDO1过度表达引起色氨酸缺乏，导致T淋巴细胞、NK细胞等不能有效完成增殖、分化，由于细胞凋亡而被清除；
（2）色氨酸有毒代谢产物：色氨酸代谢犬尿氨酸途径的中间产物如3-羟基邻氨苯甲酸、喹啉酸、吡啶甲酸等具有抑制活化T细胞的功能，引起胸腺细胞及T淋巴细胞溶解、凋亡；
（3）诱导调节性T细胞：一是通过GCN2途径直接激活Tregs细胞，抑制效应T细胞的增殖；二是在耐受型DCs中IDO1的表达能够促进DCs成熟，从而间接活化Tregs细胞。研究结果提示，诱导肿瘤局部Tregs细胞的增殖是IDO1介导局部微环境发生免疫耐受的主要调控机制。
IDO可通过介导色氨酸耗竭及其代谢产物调节机体抗肿瘤免疫，参与肿瘤炎性微环境的形成，促进肿瘤血管新生，并且与各种恶性肿瘤的临床分期、预后、转移；肿瘤浸润淋巴细胞与调节T 细胞的数量有关，IDO抑制剂治疗恶性肿瘤的临床试验结果显示，IDO抑制剂联合免疫治疗、放疗或化疗取得了较好的疗效,因此IDO成为恶性肿瘤多维治疗模式下充满希望的新靶点。
谷氨酰胺（Gln）的代谢是细胞生命活动中的重要组成部分，尤其是对于肿瘤细胞。在肿瘤细胞中存在着不同于正常细胞的异常代谢，肿瘤细胞在氧气充足的情况下仍然优先利用葡萄糖进行糖酵解；同时，肿瘤细胞还能够活跃地利用谷氨酰胺。无论在体内还是体外，谷氨酰胺代谢限制可通过诱导细胞凋亡、使细胞生长抑制或自噬的方式抑制肿瘤的生长。机制研究表明：许多肿瘤细胞表现出对谷氨酰胺的高度依赖，我们把这种现象称之为“谷氨酰胺成瘾”。因此，作为谷氨酰胺代谢调控的关键酶GLS1对于肿瘤细胞的发生发展起着至关重要的作用。
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