开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
本课题意义、国内外研究现状、应用前景
一、Tau蛋白与阿尔兹海默症
阿尔兹海默症（Alzheimers disease，AD）又称作老年性痴呆，是老年期痴呆中最常见的一种疾病类型，占比约为50%-75%[1]。AD是一种中枢神经系统变性病，患病初期症状不明确且发病进程缓慢不易察觉，但随着患者年龄的增长，智力下降、记忆障碍与认知功能障碍等问题凸显出来，并且伴随着性格改变、语言障碍等神经精神症状产生，在病程进展的过程中甚至会出现自理能力丧失、大小便失禁等症状，生活完全依靠护理，严重影响到患者自身的日常活动与生活质量。
目前世界人口老龄化问题加剧，全球平均每三秒种，就有一人患上阿尔茨海默症。截至2018年，全球已有5000万人患有阿尔兹海默症，预计到2050年，患病群体的数量将上升到1.52亿人[2]。阿尔兹海默症的相关研究能够表明的是，AD最主要的两项病理特征分别是患者脑内堆积的细胞外beta;-淀粉样蛋白（amyloid beta;peptide，Abeta;）形成的老年斑，以及过度磷酸化的tau蛋白聚集产生的神经原纤维缠绕结（neurofibrillary tangles，NFTs）[3]。但直至今日，引发阿尔兹海默症的病因和发病机制均尚未明确，在预防和治疗等方面也没有明确有效的医疗手段和用药方案。在目前存在的众多阐释该疾病机理的假说中，长期拥有最高认可度的假说是Abeta;假说，但由于科学家们对Abeta;的各项研究均无有效进展，与神经元紧密相关的tau蛋白假说被重视起来[4]。
Tau 蛋白是存在于成熟神经元轴突中含量最高的微管相关蛋白（microtubule-associated proteins，MAPs），它是一种天然状态下无固定结构、溶液中表现为随机线圈的、溶解度很高的磷酸化蛋白，广泛分布在中枢及外周神经系统[5]。Tau蛋白由17号染色体上的tau蛋白基因编码得到，编码后的表达产物共有6种亚型，这6种异构体分别是由352、381、383、410、412、441个氨基酸残基组成，分子量在48～66kDa之间，每种亚型均由单基因编码，是同一基因不同mRNA选择性剪接生成的产物[6]。Tau蛋白由N端的氨基酸富集区（N）和C端的高度保守重复区（R）构成，根据氨基酸富集区数量（0～2个）和高度保守区的重复次数（3或4个）的不同，6种同工异构体分别为0N3R，1N3R，2N3R，0N4R，1N4R，2N4R。Tau蛋白基因外显子2和3主要编码氨基酸富集区的两段29个氨基酸序列，外显子10主要编码高度保守区的重复序列[7]。Tau蛋白的不同亚型对疾病的发生有很大影响，在正常成人的大脑中，3R-Tau和4R-Tau的比例为1：1，而当这个比例发生变化时，可能会引发阿尔兹海默症等神经退行性疾病的发生。这种比例的改变可能是由于基因突变产生，也可能是更容易被蛋白激酶磷酸化的4R-Tau过度磷酸化导致[8]。
作为微管相关蛋白，在正常情况下，tau蛋白既能与微管蛋白结合，促进微管的形成；又能与微管结合，降低微管蛋白的解离，从而提高微管的稳定性。在AD患者脑中，tau蛋白的磷酸化水平是正常人的3～4倍，这会降低微管组装的活性，tau蛋白与微管的结合能力减弱，进而破坏微管的结构，导致细胞骨架被破坏，在细胞内产生丝状物质，出现突触缺失和神经胶质细胞失活的现象，过度磷酸化的tau蛋白是成对螺旋纤丝（paired helical filaments，PHFs）的主要成分，在神经元中 PHF构成NFTs，阻碍了轴突的运输，最终导致突触蛋白功能的缺失，并引发AD等神经退行性疾病[8，9]。
二、诊断及检测
1、辅助检测
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