针对整合素相关蛋白(IAP)特异性阻断的CC12多肽药物生物毒性初步研究文献综述

 2023-02-08 21:15:35

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

一、课题背景

1.CD47

CD47(Cluster of Differentiation 47)能够和整合素alpha;vbeta;3结合还能够共纯化,因此又被命名为整合素相关蛋白(integrin-associatedprotein,IAP),是免疫球蛋白(Ig)超家族中的重要成员,在不同组织细胞均广泛表达。CD47的化学特性是一个50kD的膜糖蛋白,包含一个胞外类Ig可变结构域、5个高度疏水延伸的跨膜片段以及1个短选择性拼接的羧基端胞质尾区。CD47具有多重活性,比如,它可以给巨噬细胞提供自我的信号,抑制巨噬细胞的吞噬作用,因此,CD47在抗肿瘤针中具有重要活性。

CD47分子在机体中多重调控作用的发挥主要基于与信号调节蛋白alpha;、血小板反应蛋白、及整合素间的相互作用,参与中性粒细胞、单核细胞和T细胞等免疫细胞跨膜迁移以及吞噬作用的调节;促进血小板、肿瘤细胞及平滑肌细胞的趋化、扩散;抑制IL-12在单核细胞中的释放,同时抑制外源IL-12对Th1细胞进化的促进;此外,还可诱导淋巴细胞凋亡等生理过程。

2.CD47-SIRPalpha;

CD47与抑制性受体信号调节蛋白alpha;(signalregulatoryproteinalpha;,SIRPalpha;)互为受体和配体,并可以形成CD47-SIRPalpha;信号复合体,该信号复合物具有介导双向信号调节并调控多种免疫反应进程的作用,但以负向调控为主。当免疫系统对病原作出免疫应答的时候,一个很重要的途径就是通过树突状细胞将相关的抗原递呈给幼稚T细胞,而在该环节之中,作为功能最强的抗原递呈细胞以及适应性免疫应答的始动者,树突状细胞发挥着重要的作用。SIRPalpha;在树突状细胞表面的表达极其丰富,并且有助于提升其抗原递呈能力。这也就说明,单从抗原递呈的角度来看,该信号通路对于免疫系统的调节是积极的,正向的。但与此相反的是,利用CD47蛋白Fc段中的融合蛋白封闭SIRPalpha;对未成熟的树突状细胞表型和功能上的成熟具有抑制作用。随着对CD47-SIRPalpha;信号通路在免疫和中枢神经系统中作用机制越来越深入的研究,其成果也为自身免疫性疾病和神经系统疾病的治疗方面提供了更多新的治疗靶点。

3.秀丽隐杆线虫

秀丽隐杆线虫( Caenorhabditis elegans,C.elegans)简称秀丽线虫或线虫,是一种常见的、自由生活的小型土壤线虫,属于小杆亚纲(Rhabditida)、小杆目(Rhabditidia)、小杆总科(Rhabditoidea)。以细菌为食,其生命周期大约为3天,平均寿命为3周。其呈蠕虫状、成体长约1.0--1.5mm,身体直径约70.0mu;m。秀丽隐杆线虫为两侧对称,体表有一层角质层覆盖物,无分节,有4条主要的表皮索状组织及一个充满体液的假体腔。秀丽隐杆线虫的基本解剖构造包括一个口、咽、肠、性腺,以及胶原蛋白角质层。有雄性及雌雄同体两种性别,雄性有一个单叶性腺、输精管,及1个特化为交配用的尾部。雌雄同体有两个卵巢、输卵管、藏精器及单一子宫。绝大多数个体为雌雄同体,雄性仅占0.05%。试验研究用的通常是N2野生型秀丽隐杆线虫(C.elegans theBristolstrainN2)。雌雄同体的秀丽隐杆线虫既能产生卵子,又能产生精子,可以自体授精进行繁殖。雄体以很低的频率自发产生,可以与雌雄同体交配,但雌雄同体相互之间不能进行授精。一条未经交配的雌雄同体在其生殖期可产生大约300个受精卵。 秀丽隐杆线虫因其结构简单、身体透明、易于观察、繁殖周期短、遗传背景清楚培养成本低、实验操作方便等特点,在遗传与发育生物学、行为与神经生物学、药物筛选、动物的应急反应、环境生物学和信号传导等领域得到广泛应用,是一种非常经典的模式生物。目前,秀丽线虫的致死率已成功应用在药物的急性毒性评价中,而身体弯曲频率和头部摆动频率也被应用于神经毒性和慢性毒性的评价中。

二、课题目的

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