靶向药物的基础研究文献综述

 2023-02-05 21:05:12

摘要:NF-kappa;B( nuclear factor of kappa B),在B 淋巴细胞的前体细胞中发现,主要作用于细胞内信号转导的过程中,同时在机体的正常生长发育的过程中以及一些组织发生病变的过程中也都是有NF-kappa;B参与。

NF-kappa;B主要的作用是调控细胞内的多种细胞因子以及编码相关的蛋白等,与免疫应答、炎症反应、细胞增殖等生理和病理过程中的基因表达的调控有关,因此以NF-kappa;B信号转导通路也是与多种疾病的发生和发展相关。

研究该信号系统的原理和功能可以更好的认识疾病的发生过程,而通过对激活过程中的各个环节的研究,也是可以找到可以用药物干预的位点,即发现更多的潜在药物靶点,可以为相关疾病的药物研发开辟更多的途径。

关键词:NF-kappa;B;Ikappa;Bs;IKK;激活途径;药物靶点Progress in Research on NF-kBAbstract:NF kappa B (nuclear factor of kappa B) is a protein found in the precursor cells of B-lymphocyte, which plays a key role in the signal transduction process in the cell, and also participates in the growth and development of the body and the pathological process of tissue lesions. The main function of this method is to regulate many cytokines and coding related proteins in cells, and it is related to the regulation of gene expression in the physiological and pathological processes such as immune response, inflammatory response and cell proliferation. Therefore, the signal transduction pathway with nf- kappa B as the core is also related to the occurrence and development of a variety of diseases. The study of the principle and function of the signaling system can better understand the occurrence of disease. Through the research of various links in the activation process, it can also find the site where drug intervention can be used, that is, more potential drug targets can be found, which can be used as drugs for related diseases More ways are opened up for R kappa;B为核心的信号转导途径在多种疾病的发生、发展过程中起着重要的作用,尤其是炎症类型和肿瘤类型的疾病更是与NF-kappa;B密不可分,而随着对NF-kappa;B和相关疾病的研究陆续增多,人们也对以NF-kappa;B为核心的信号转导通路有了更深入的了解,对于NF-kappa;B的激活途径以及对疾病的影响等也是有了更全面的认识,可以发现激活过程中的更多潜在药物靶点,通过设计药物来对NF-kappa;B信号通路的正确调控可以帮助人们进一步对抗疾病。

1. NF-kappa;B家族的组成和生物学特性1.1 NF-kappa;B最初的发现 NF-kappa;B 的首次发现是在1986 年,由Sen 和 Baltimore等人从成熟 B 淋巴细胞的核抽提物中,检测到了一种能够与免疫球蛋白kappa;轻链基因的增强子上一段核苷酸序列( GGGACTTTCC) 特异性结合的蛋白,称为 NF-kappa;B[1]。

此因子能够促进轻链基因的表达,几乎存在于所有细胞中,发挥转录调控作用 。

1.2 NF-kappa;B家族 NF-kappa;B家族的成员与逆转录病毒癌蛋白v-Rel在结构上有一定的同源性,被称为 NF-kappa;B/Rel蛋白。

哺乳动物中的NF-kappa;B家族一共有5种类型的蛋白,分别为:RelA(p65),RelB,c-Rel,NF-kappa;B1(p50)和NF-kappa;B2(p52),在结构上它们的N-末端都含有 1个大约 300个氨基酸残基组成的高度同源的序列,称为 Rel同源区(Rel homology region,RHR),RHR由N端结构域(N-terminal domain,NTD)和C端结构域(C-terminal domain,CTD)连接而成,在CTD上有一个核定位区域(nuclear-localization sequence, NLS),负责与DNA结合、二聚体化和核易位,是NF-kappa;B与DNA结合所必需的[2]。

1.3 NF-kappa;B- DNA复合物 NF-kappa;B在细胞内可以和DNA形成复合物的形式存在的,由两个相同或者不同的亚基形成的同源或者异源二聚体和与之相对应的靶基因上的序列(-kappa;B 位点)结合,来调节基因的转录,不同的NF-kappa;B二聚体在选择结合序列时可能略有差异,但相互之间结合的模式基本上相同[3],其中的一种p50/p65二聚体发现最早,分布最为广泛, 含量远远超过其他的二聚体,同时也是有着最强的kappa;B基序的亲合力,是最普遍、最经典的NF-kappa;B, 通常所说的 NF-kappa;B指的就是 p50/ p65异源二聚体2.NF-kappa;B的相关分子2.1 Ikappa;B家族 在正常的非激活条件下,NF一kappa;B在胞浆内与它的抑制蛋白形成复合物,从而不表现活性,而这种抑制蛋白就是Ikappa;B家族,是一种能特异性结合并抑制NFkappa;B活性的蛋白。

Ikappa;B发挥作用时就是与同源或者异源二聚体结合形成三聚体 ,来限制 NF-kappa;B的功能,具体分为Ikappa;Balpha;、Ikappa;Bbeta;、Ikappa;Bgamma;(p105)、Ikappa;Bε、Ikappa;Bdelta;、plO0和 Bc1-3七种。

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