开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 文献综述
癌症免疫疗法是通过增强或恢复患者免疫系统(即 T 细胞)识别和攻击肿瘤细胞的能力来达到杀死肿瘤的目的。目前的癌症免疫治疗主要包括治疗性疫苗，细胞因子，免疫调节剂，免疫抑制剂和 T 细胞过继治疗。[1]其中 Sipuleucel-T 是第一种抗癌疫苗，于2010 年被 FDA 批准用于治疗转移性前列腺癌。[2]自此癌症免疫疗法在癌症研究领域迅速发展。然而，肿瘤可以通过一种或多种策略来抵抗免疫攻击，这使得免疫疗法在大量患者中处于无效的状态。其中，吲哚胺 2,3-双加氧酶 1(IDO1)介导的色氨酸分解代谢在肿瘤免疫逃避过程中起重要作用。IDO1 的过度表达导致了肿瘤微环境中色氨酸的含量降低并使得色氨酸代谢产物如犬尿氨酸含量增加进而导致了免疫抑制作用。
谈及免疫逃逸与IDO1的关系：色氨酸时人体内的必需氨基酸之一，是细胞生长，蛋白质合成的重要基础物质，也是血清素，烟酸和褪黑素的重要前体。[4]而 IDO1 通过犬尿氨酸途径发挥其降解色氨酸的生理功能。在这一过程中，色氨酸被降解为犬尿氨酸，犬尿喹啉酸，3-羟基犬尿素，3-羟基-2-氨基苯甲酸，甲基吡啶酸和喹啉酸等一系列活性代谢产物，从而对细胞生长产生一系列重要生理作用。[5]在正常生理状态下，IDO1 处于低表达状态，犬尿氨酸途径的代谢产物以纳摩尔浓度存在，对人体的生理功能很少产生影响。但在病理状态下，就恶性肿瘤而言，肿瘤细胞过度表达 IDO1 造成局部色氨酸竭耗，使依赖色氨酸增殖的效应 T 细胞停留在 G1 期。其次，色氨酸毒性代谢产物的不断积累导致了效应 T 细胞的凋亡，直接抑制了其对肿瘤的免疫应答。同时，色氨酸的代谢产物还促进了效应 T 细胞分化为调节 T 细胞，而调节 T 细胞的上调对效应 T 细胞的激活和增殖产生负反馈调节作用。[6]从而造成了肿瘤的免疫逃逸。
IDO1的结构：IDO1 是一种含有亚铁血红素的单体酶，由 403 个氨基酸残基组成，分子量为 45kDa。IDO1 由两个折叠的 alpha;-螺旋结构域组成，较大结构域中包含催化口袋，催化口袋由亚铁血红素结构和两个疏水口袋共同组成。口袋 A 由 Tyr126、Cys129、Val130、Phe163、Ser167、Leu234、Gly262、Ser263、Ala264 等氨基酸残基组成，而口袋 B 由 Phe163、Phe226、Arg231、Leu234、Ile354 等氨基酸残基组成。[7]
IDO1结构修饰的想法和方向：IDO1通过调控色氨酸代谢途径, 影响肿瘤微环境中效应 T 细胞和免疫耐受调节性 T 细胞的凋亡与功能, 进而帮助肿瘤细胞逃脱免疫系统的杀伤。因此, IDO1 在肿瘤细胞的免疫逃逸中发挥着重要作用, IDO1是一个潜在的肿瘤免疫治疗药物靶标。IDO1 蛋白与其抑制剂复合物晶体结构的解析为基于结构的药物分子设计提供了结构基础。IDO1 的结合腔主要包括A、B 两个疏水性结合腔和 A 腔底部与血红素中铁离子络合的位点。IDO1 蛋白结合口袋存在诱导契合现象, 尤其是 B 腔随着抑制剂形状和体积的改变, B 腔的形状和体积会有较大的改变。这种诱导契合的存在, 既为设计结构多样的小分子抑制剂带来了机遇, 同时也是获得高活性 IDO1 小分子抑制剂的难点所在。值得关注的是, BMS-986205 与不含有亚铁血红素的IDO1 结合, 这种结合方式为设计新结构的小分子抑制剂提供了另一种选择。
参考文献
[1]Rohrig UF，Majjigapu SR，Vogel P，et al．Challenges in the Discovery of Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) Inhibitors．J Med Chem，2015，58(24)：9421–9437．
[2]Qian S，Zhang M，Chen Q et al．IDO as a drug target for cancer immunotherapy：recent developments in IDO inhibitors discovery．RSC Adv，2016，6(9)：7575-7581．
[3]Paul S，Roy A，Deka SJ，et al．Nitrobenzofurazan derivatives of N′-hydroxyamidines as potent inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase 1．Eur J Med Chem，2016，121：364-375．
[4]Austin CJ ， Rendina LM ． Targeting key dioxygenases in tryptophan–kynurenine metabolism for immunomodulation and cancer chemotherapy．Drug Discov Today，2015，20(5)：609-617．
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