开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究问题
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）通常是在简单的肝脏脂肪变性的基础上发展起来的，与单纯性脂肪变性不同，NASH的特征是明显的肝细胞损伤和死亡，肝脏的重复性损伤将导致进行性瘢痕形成，促进肝纤维化和肝硬化，最终发展为肝癌。在本课题中，我们发现了一批新型的乙酰辅酶A羧化酶ACC1 / ACC2小分子抑制剂WZ系列。前期的结果显示WZ系列化合物可以缓解饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠的肝脏脂肪变性,暗示了它可以作为新型先导化合物或治疗NASH的潜在药物。因此，我们计划进一步探究WZ系列化合物对非酒精性脂肪肝的实验治疗作用及其机制。
二、研究背景和意义
随着肥胖、糖尿病在全球范围内的流行，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率也显著升高，普通人群的发病率达到约25% ，已成为全球最为普遍的慢性肝病[1]。非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 作为非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的关键病理类型之一，已不再被认为是良性病变，NASH可进展为肝硬化、原发性肝细胞癌，最后发展至肝功能衰竭，因此治疗NASH，阻止病情进展，使NASH患者病情趋于稳定甚至逆转是我们实验研究的目的[2]。NASH在前期表现为简单的肝脏脂肪变性，在此基础上逐渐发展为明显的肝细胞损伤和死亡，肝损伤因素经氧化应激、脂质过氧化损伤致脂肪性肝炎，脂肪组织释放的脂肪激素和脂肪因子，特别是有毒的炎症蛋白加重了肝细胞死亡现象[3]，进而引起成纤维细胞，免疫细胞和肝细胞祖细胞等富集于受损肝脏，从而触发伤口愈合过程。肝脏的重复性损伤将导致进行性瘢痕形成，促进纤维化和肝硬化，最终发展为肝癌[4]。NASH和代谢综合征密切相关，因此临床用于改善胰岛素抵抗相关的药物被用来临床治疗NASH，包括胰岛素增敏剂、降脂药和保肝降酶药、抗氧化药、抗高血压药等对于一些轻度患者，采用减少超重或肥胖者的体重和腰围，平衡健康膳食，增加体力活动来改善症状[5]。重症患者可使用肝移植，风险较大。
乙酰辅酶a羧化酶（ACC）属于分子间羧化家族成员，通过生物素羧化酶（BC）功能和羧基转移酶（CT）功能催化乙酰辅酶A生成丙二酸单酰辅酶A。该反应分为两步，生物素羧化酶（BC）反应和羧基转移酶（CT）反应，通过BC域，CT结构域和ACC的生物素羧基载体蛋白结构域（BCCP）结构域的协同作用完成整个催化过程[6]。目前有两种形式的ACC已被确认（ACC1和ACC2），ACC1和 ACC2有高度的相似性 ,主要区别在第1个功能区的 N 末端，哺乳动物的ACC2比 ACC1多约140个氨基酸,在下游两者呈现约75%的相似性[7]。它们被不同的基因编码，在不同的组织中表达。ACC1被ACACA基因编码，在长链脂肪酸的生物合成中催化一步限速反应，主要调节脂肪酸的合成[8]。ACC1主要在脂肪生成活跃的组织中表达，如肝脏、脂肪组织和乳腺。它在这些组织中产生的丙二酸单酰辅酶A有多种生物学功能。它可以在长链脂肪酸从头合成途径中作为碳链延长的C2供体，还可以代替不同的脂肪乙酰辅酶A延长酶。有研究表明ACC1对于胚胎的早期发育也非常重要[9]。ACC2被ACACB基因编码，主要调节脂肪酸的氧化。ACC2主要在骨骼肌和心脏中表达，在肝脏和HepG2细胞中也有表达，它在这些组织中的产物丙二酸单酰辅酶A是脂肪酸氧化的有效抑制剂[8]。在beta;氧化过程中，长链乙酰辅酶A无法穿过线粒体膜，必须先转变为乙酰肉毒碱，乙酰肉毒碱在CPT1酶的催化下转运到线粒体进行beta;氧化。而ACC2的产物——丙二酸单酰辅酶A是CPT1酶的有效抑制剂，ACC2以这种方式来调控骨骼肌、心脏和肝脏中脂肪酸的氧化[10]。有实验研究表明，ACACB缺失的小鼠肌肉和肝脏的脂肪酸氧化加速，尽管比野生型小鼠吃得多，但增重少，表明ACC2缺失能抵抗食物诱导性肥胖[11]。如果同时抑制ACC1与ACC2将导致从头脂肪酸产生减少和脂肪酸氧化（FAO）增强，有利于降低胰岛素抵抗，糖尿病，肥胖症和胰岛素抵抗相关的多种心血管疾病的风险，为肥胖导致的代谢综合征提供了潜在的治疗手段。在本课题中，我们发现了一批新型的乙酰辅酶A羧化酶ACC1 / ACC2小分子抑制剂WZ系列。前期的结果显示WZ系列化合物可以缓解饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠的肝脏脂肪变性,暗示了它可以作为新型先导化合物或治疗NASH的潜在药物。因此，我们计划进一步探究对WZ系列化合物对非酒精性脂肪肝的实验治疗作用及其机制。
三、研究方法和手段
1.通过计算机辅助以相应的化学方法，从WZ系列化合物中筛选出对ACC1和ACC2有足够亲和力并伴随明显抑制作用的小分子化合物。
2.在细胞水平构建脂滴堆积的模型，评价WZ系列化合物对细胞脂滴堆积的抑制作用和脂质新生通路相关基因/蛋白的抑制作用，进一步筛选出最有希望的化合物WZX。
3.构建高脂诱导的肥胖小鼠，模拟肥胖造成的脂肪肝，在此模型上评价WZX对脂肪肝的实验治疗作用
4. 对模型 WZX的小鼠的肠道菌群进行研究，探究WZX对肠道菌群的影响，研究ACC能否连接肠道与菌群间的相互作用。
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