开题报告内容：（开题报告要体现出本课题应达到的目的、研究内容和研究手段、主要成果形式、主要参考文献、本课题工作进度和文献综述等）
- 文献综述
吲哚胺2, 3 - 双加氧酶(IDO)是色氨酸沿犬尿酸途径分解代谢的限速酶。色氨酸是促进T细胞增殖分化的重要物质，许多研究表明，IDO能在肿瘤组织中高度表达，使肿瘤组织的色氨酸浓度下降，抑制T细胞的增殖与分化，从而抑制免疫系统对肿瘤的免疫应答，使肿瘤产生免疫逃逸。IDO目前已成为肿瘤治疗的热门靶点，国内外研究机构研发了许多IDO抑制剂来抑制色氨酸的代谢，通过激活免疫系统的免疫应答来达到治疗肿瘤的目的，其中抑制剂1-甲基色氨酸(1MT)和INCB24360已进入临床II期试验。
1. 癌症治疗的新靶标：吲哚胺2,3-双加氧酶
免疫疗法是肿瘤治疗的一种重要方法。典型的免疫疗法为免疫接种，其通过增加癌症病人的免疫力来治疗肿瘤，但此治疗方法没有明显的疗效。这是因为肿瘤细胞可以通过某些机制来抑制免疫应答，即免疫逃逸。肿瘤诱导免疫逃逸的分子机制目前尚未完全阐明，但大量研究表明吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用[1]。
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- IDO简介
IDO 是一种含亚铁血红素分子的单体酶，蛋白分子量为45 kDa，由403个氨基酸组成，广泛分布于除肝脏外的全身各组织中。由IDO 的X-射线晶体结构可知，IDO包括两个alpha;-折叠螺旋结构域，大结构域包含催化口袋, 亚铁血红素位于催化口袋内，亚铁离子(Fe2 )氧化为三价铁离子(Fe3 )时无催化活性。底物在催化口袋内与血红素亚铁离子结合或与氨基酸残基发生氢键等作用 [2]。
IDO是肝脏外唯一能催化色氨酸吲哚环加氧裂解反应的酶，这是色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢产生N-甲酰化犬尿氨酸的限速步骤[3-5]。色氨酸沿犬尿氨酸途径最终能被代谢为某些生物活性代谢产物，如神经递质5-羟色胺，外毒素吡啶-2,3-二羧酸，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂犬尿烯酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)[6-7]。在正常的人体内，IDO的分泌主要受到炎症因子(如IFN-gamma;)的调节[8]，其分泌可以抑制过度的炎症反应，并且能够促进获得性外周耐受作用(如胎盘耐受作用)[9]。
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- IDO与免疫耐受
在正常情况下，IDO在体内某些组织中少量表达，活性较低[10]。然而在病理条件下，肿瘤细胞过量表达IDO，同时在肿瘤引流淋巴结中抗原呈递细胞(APC)也会表达 IDO，IDO的表达导致肿瘤组织的色氨酸浓度下降并同时产生一系列的毒性色氨酸代谢产物，导致肿瘤的免疫逃逸作用。具体机制如下：IDO的分泌导致色氨酸浓度下降从而抑制T细胞的增殖与活化[11]，而毒性代谢物的累积除对正常T细胞的毒性作用外[12]，还能促进T细胞分化为Treg[13]。Treg能够抑制T细胞对肿瘤细胞的应答，并且能够促进APC表达IDO[14]。另外，效应T细胞能够分泌IFN-gamma;，在IFN-gamma;的作用下，肿瘤细胞通过表达过量的IDO来抑制效应T细胞，从而实现肿瘤的免疫逃逸[15]。基于IDO在癌症中所起到的作用，通过抑制IDO来激活免疫系统对肿瘤细胞的免疫应答达到治疗的目的，同时IDO抑制剂的使用也可减少化疗药物的用量，降低化疗药物的副作用。
1.3 IDO晶体结构及其活性口袋
IDO 的晶体结构如图1所示，其中亚铁血红素与配体4-苯基咪唑(PIM)结合[16]。 IDO拥有一个具有高度亲脂性的活性口袋，口袋分为内外两个部分，内口袋为口袋A，外口袋为口袋 B。在此晶体结构中，配体PIM位于活性口袋深处的亲脂性空腔内(口袋A)，PIM的1位氮原子与血红素分子中的亚铁离子相互作用。口袋A由IDO的酪氨酸126、半胱氨酸129、缬氨酸130、苯丙氨酸163、丝氨酸167、亮氨酸234、甘氨酸262、丝氨酸263、丙氨酸264 和血红素分子组成，口袋A内可能的氢键结合位点是半胱氨酸129 的巯醇基、丝氨酸167 的羟基、甘氨酸262 的羰基、丙氨酸264 的亚氨基和血红素7位丙酸。疏水口袋B由苯丙氨酸 163、苯丙氨酸226、精氨酸231、亮氨酸234、异亮氨酸354 和血红素组成，口袋B的氢键结合位点可能是精氨酸231的侧链[17]。在PIM 分子进入口袋A的过程中，氨基酸残基262-266和苯丙氨酸163侧链组成的环状结构相当于口袋A与口袋B的连接通道，在分子的进入过程中它的向内运动阻碍了PIM 的进入过程，此现象表明了 IDO 的活性口袋具有相当的柔性[18]。
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