新型吲哚胺双加氧酶抑制剂的设计及合成
Design and Synthsis of New Indoleamine 2,3-Dioxygenase Inhibitors
研究背景
免疫疗法是目前最有前途的癌症治疗方法。通常情况下，免疫接种可以用来刺激癌症患者对肿瘤的免疫应答从而达到治疗癌症的目的，但是这种方法的治疗效果不佳，肿瘤细胞可以通过某种机制抑制免疫系统对肿瘤细胞的免疫应答，从而实现肿瘤细胞的免疫逃逸。越来越多的研究表明吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)在肿瘤的免疫逃逸中发挥着重要作用[1,2]。
IDO蛋白的分子量为45kDa，广泛分布于除肝脏以外的全身各种组织中，它可以通过如图1-1所示的三种可能的反应机理[3,4]催化L-色氨酸的吡咯环发生裂解反应，使其转化为N-甲酰犬尿氨酸(NFK)。在体内色氨酸是通过犬尿氨酸途径(KP)分解的，IDO所催化的反应是KP最初的限速步骤，产生的NFK随后可以继续转化为褪黑激素、外毒素喹啉酸 (QUI N)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、犬尿烯酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)等活性代谢产物[5,6] (图1)。IDO结构中含有亚铁血红素，当铁离子中心为二价铁Fe 2 时有活性，氧化为三价铁Fe3 时无活性[7]。在正常人体内，IDO的分泌主要受到炎症因子(如IFN-gamma;)的调节[8]，IDO的分泌可以抑制过度的炎症反应，并且能够促进获得性外周耐受作用(如胎盘耐受作用)[9,10]。
图1 IDO与TDO催化色氨酸降解的反应机制
大量的研究表明，某些能够分泌IDO的细胞(如肿瘤细胞)会使其周围的色氨酸浓度下降，并能产生一系列的毒性色氨酸代谢产物。色氨酸的浓度下降可以直接抑制组织周围效应T细胞的增殖与活化[11]，而毒性代谢物的累积除对正常T细胞的毒害作用外[12]，还能够促进T细胞分化为调节T细胞(Treg)[13]。Treg可以直接抑制效应T细胞的作用并促进IDO的分泌[14](图1-2)。因此，T淋巴细胞的短缺和抑制是造成肿瘤细胞免疫逃逸的主要原因。
研究证实在大多数组织中IDO的表达维持在正常水平，而在肿瘤组织中过度表达[15]。另外在肿瘤引流淋巴结中Treg还能促进抗原呈递细胞过度表达IDO，从而引发多种肿瘤的免疫逃逸作用，如图2[16,17]所示。基于IDO在肿瘤免疫抑制中的作用，抑制IDO可提高化疗药物的疗效，减少化疗药物的用量[18]。因此，IDO成为一个具有良好前景的的肿瘤治疗靶点，IDO抑制剂的研究与开发逐渐受到重视，成为国际各大制药公司的研究热点[19]。
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