开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一．VEGFR-2是抗肿瘤药物的重要靶点
在各种分子靶点中,蛋白酪氨酸激酶(PTK)是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物作用靶点。蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体酪氨酸激酶（RTPK)。受体酪氨酸激酶包括血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)家族以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族等；非受体型包括11大家族，如SRC, ABL, JAK, FAK等，以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发已成为国际上药物研究开发的热点之一。
血管内皮生长因子(VEGF)是目前发现的作用最强、特异性最高的促血管生成因子，在脉管生成、血管形成和血管迁移过程中起重要调节作用，并在多种恶性肿瘤中过度表达, 与肿瘤的生长、转移、预后关系密切。VEGFR主要包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)、VEGFR-3(Flt-4)三种受体。其中VEGFR-2是一种特异性糖蛋白，主要分布在血管内皮细胞和造血干细胞中，可以与VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E结合，主要调节VEGF在血管内皮细胞中的生理反应，包括通透性、增殖和迁移，是生理性和病理性血管生成过程中的一个关键信号传感器。VEGFR-2在卵巢癌、甲状腺癌、黑色素瘤和髓母细胞瘤中过度表达，主要通过调控肿瘤脉管系统（包括血液和淋巴）给大部分肿瘤组织提供营养，因此以VEGFR-2为靶点的酪氨酸激酶抑制剂是当前抗癌研究领域的热点。
二．不可逆酪氨酸激酶小分子抑制剂发展前景广阔
酪氨酸激酶的抑制剂主要有两类：一类是主要作用在激酶的胞外区，通过和内源性配体竞争性结合受体膜外区阻断信号传导，主要包括单克隆抗体、抗体片段等；另一类是选择性抑制细胞内酪氨酸激酶活性区，设计小分子ATP或底物类似物，同ATP或底物竞争性结合受体酶，抑制酶的催化活性和酪氨酸的自磷酸化，阻止下游的信号转导。近年来美国FDA先后批准了伊马替尼(Imatinib)、索拉非尼(Sorafenib)、苏尼替尼(Sunittinib)、拉帕替尼(Lapatinib)和达沙替尼(Dasatinib)等酪氨酸激酶上市。上述这些小分子酪氨酸激酶药物与靶标的结合是可逆的(reversible)，它们对癌细胞生长仅产生抑制效果，而无法有效地灭杀癌细胞；另一方面肿瘤细胞遗传的多变性(产生耐药性突变或其它信号系统的变异)使这些小分子抑制剂的长期使用导致肿瘤的耐药；再加上激酶活性区域结构的同源性，且ATP浓度较大，可逆抑制剂必须要具备很高的抑制作用和专属性，因此可逆抑制剂在临床上的效果受到限制。
近几年不可逆(irreversible)药物（亦称共价键结合药物）的研究受到越来越多的关注，共价键结合药物是指药物小分子与受体蛋白的某一结构片段通过反应形成共价键，这些共价键不同于受体与配体间形成的氢键、范德华力等，由于其较强的持久结合力，使受体与配体的结合成为固有的不可逆结合，因而使得小分子配体化合物的抑制活性进一步增强，可以在较低浓度下选择性抑制激酶，对于要求对靶标有较高占有率的疾病如肿瘤尤其适用。由于共价键结合药物与靶标的结合主要是通过形成共价键，分子间作用的贡献较小，所以该类先导化合物在优化设计上不需要像非共价化合物一样过多增加分子量、亲水性、氢键等，因此结构优化时较为容易。最近Nakayama 等人通过研究表明任何抑制剂给药剂量小于10 毫克/公斤均不会产生特异毒性，这说明经过合理设计的共价抑制剂也会有足够的安全性。
药物与受体间形成共价键结合有多种方式例如：烷基化、芳基化、金属键结合、二硫键、缩醛、迈克尔加成等。不可逆的酪氨酸激酶抑制剂的设计是基于受体蛋白中均含有半胱氨酸（Cys）残基，区别于其他激酶的谷氨酸或丝氨酸残基，因此在小分子抑制剂的结构中引入能和半胱氨酸的巯基形成共价键结合的基团可以实现对酪氨酸激酶的不可逆抑制，可以在较低浓度下选择性抑制酪氨酸激酶，克服可逆的酪氨酸激酶抑制剂的缺点。目前，对酪氨酸激酶有不可逆抑制效果的药物己进入临床测试阶段，比较领先的有：Boehringer Ingelheim制药业的BIBW 2992，Pfizer的CI-1033，以及美国Wyeth制药集团的HKI-272（Neretinib）和EKB-569等 ，其中Afatinib作为治疗小细胞肺癌药物已经美国FDA 批准上市, Neretinib 也将于2016年第一季度上市，还有相当多的分子正处于研究阶段。
三．研究内容
分子模拟研究发现4-(4-硝基苯基)异噁唑并[3,4-b]吡啶-3-胺的结构片段位于蛋白空腔的铰链区，铰链区的氢键作用对分子发挥活性作用及其重要，因此我们保持4-(4-硝基苯基)异噁唑并[3,4-b]吡啶-3-胺的结构不变，在其结构的适当位置，结合定量构效关系和分子对接等计算机辅助药物设计手段，进行有目的的结构修饰，进一步研究其构效关系，并从分子、细胞的层面评价其活性，以期获得更具潜力的新型酪氨酸激酶抑制剂。包含以下内容：
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