开题报告内容：
新型Fxa抑制剂的设计、合成和生物活性研究
[研究背景和意义]
血栓栓塞性疾病是现代社会主要的致死性疾病之一，血栓的形成是心肌梗死、卒中、深静脉血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素，抗凝血是抗血栓治疗的重要方法之一。抗凝血药是一类通过影响凝血过程不同环节，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病及其并发症的预防与治疗。目前已经上市的抗凝血药物主要有肝素类、香豆素类、水蛭及其衍生物、阿加曲班、希美加群。肝素类抗凝药物作为临床广泛使用的抗凝药物之一，具有起效快，体内消除半衰期短，其抗凝血作用可被鱼精蛋白中和的优点。但肝素是混合物，肝素与多种血浆及细胞蛋白结合，药代动力学具有多样性，其生物利用度、半衰期因人而异，此外，肝素需要静脉注射，部分患者会发展成为肝素诱导的血小板减少症。香豆素类抗凝药是维生素K拮抗剂，从而影响凝血因子的羧化作用。此类药物口服有效，作用时间较长，适用于需长期持续抗凝的患者，但是该类药物容易引发出血相关的并发症，因此在临床使用中受到一定限制。DTIs药物主要有水蛭素及其衍生物、阿加曲班和希美加群抑制DTIs循环和结合的凝血酶。DTIs 通过占据凝血酶的催化位点或纤维蛋白结合位点直接抑制凝血酶的活性。但是，当前仍然面临一些问题，与其他药物如低相对分子质量肝素的联合应用，以及如何提高疗效等各种问题尚需进一步的临床研究。
活化因子Xa 为一种丝氨酸蛋白酶，Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶，Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶，由一条轻链和一条重链组成。轻链部分含有N末端gamma;-亚麻酸区域，重链部分由胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶区域组成。Xa因子结合部位主要有S1口袋、S3口袋、二硫化物口袋、催化位点和S4口袋构成（图1），其中S1是 Xa 因子的特异性结合口袋，也是决定底物特异性的主要因素之一，其为一狭窄的裂缝，底部有Asp189，易与含有精氨酸样残基的P1部分结合，S4是Xa因子特征性的芳香性口袋，一由 Phe174、Tyr99和Trp215所形成。在此芳香性口袋的后面有一个由Lys96、Glu97、和 Thr98的羰基部分组成的负点性的空穴，也即是所谓的“阳离子洞”[9]。Xa因子各活性位点的空间位置和特点决定了Xa因子抑制剂要以“L”形状的构象与受体结合。它可将凝血酶原转化为凝血酶，Xa 因子抑制剂既能阻断内源性凝血亦能抑制外源性凝血的发生，使凝血瀑布的内源性和外源性途径中断，通过抑制Xa 因子活性阻碍凝血酶的形成，继而阻碍纤维蛋白的形成，最终抑制血栓的形成和扩大。因此，研究Xa 因子直接抑制药在临床治疗上具有重要的意义，它已成为近年来抗凝血药物研究的热点之一。阿哌沙班等新型FXa 抑制剂类抗凝血药物，是基于其与FXa 的相互作用模式和靶标的空间结构特征设计的新型抗凝血药物。阿哌沙班等Xa 因子直接抑制剂具有可预测的药动学和药效学性质，加之起效迅速、与食物和药物相互作用的可能性低，故不需常规凝血功能监测，使得抗凝变得简便、安全、有效。Xa 因子直接抑制剂不断地增加其新的临床用途，预防和治疗广泛急、慢性血凝相关疾病，包括治疗静脉血栓栓塞、预防住院患者静脉血栓栓塞和二级预防急性冠脉综合征等。随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加，对抗凝药物的需求不断增加，Xa 因子直接抑制剂是抗凝药的发展趋势，很多已在国外获准上市，相信这类药会使更多患者获益。
目前已上市的Xa因子直接抑制剂有利伐沙班Rivaroxaban、Edoxaban和 Aprixaban。其中Rivaroxaban于2008年由拜耳公司上市，在2013年销售额已突破二十亿美元。而Aprixaban于2011年由百时美施贵宝和辉瑞联合上市，表现出高度的选择性，良好的生物利用度和高效的治疗效果，性能远远优于利伐沙班。本课题将围绕Aprixaban进行类似物的设计、合成和生物活性研究，以期发现药理活性和选择性等方面与Aprixaban 相似或者更优的化合物。阿哌沙班是由百时美施贵宝与辉瑞共同研制开发的一种新型口服Xa因子抑制剂，是一种新型口服抗凝药物。通过抑制一种重要的凝血因子Xa，阿哌沙班可预防凝血酶生成和血栓形成。2011年5月，阿哌沙班在欧盟27国及冰岛、挪威，率先批准用于髋关节或膝关节择期置换手术成人患者静脉血栓症的预防。2012年11月20日，欧盟委员会批准阿哌沙班用于具有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤（NVAF）成人患者卒中和体循环栓塞的预防。随后加拿大药监局、日本、美国FDA批准阿哌沙班用于具有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤（NVAF）成人患者卒中和体循环栓塞的预防。近年来，中国医药企业也积极开发阿哌沙班作为抗凝药物，并且取得一定的成果，阿哌沙班作为新型抗凝药物在中国具有巨大的市场和商业价值。
apixaban合成路线
参考文献：
（1） Rother J, Ford GA, Thijs VN. Thrombolytics in Acute Ischaemic Stroke: Historical Perspective and Future Opportunities[J]. Cerebrovasc Dis, 2013, 35 (4): 313-319.
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