开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
CETP抑制剂的设计合成
背景技术
动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)易发生在大、中动脉，如心脏血管，引起供血组织缺血缺氧，出现如冠心病、心肌梗塞以及外周血管病等临床症状和体征，它是产生心血管疾病的主要病理基础。高脂血症是促进动脉粥样硬化和危及人类健康的冠状动脉粥样硬化性心脏病( CHD) 的主要危险因素之一，降低血脂可以降低冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生率。
大量流行病学研究表明，AS的发生与血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平呈负相关，而与血浆中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平呈正相关(N. Engl. J. Med. 1989,321:1311; Circulation 1992,85:2025 )。HDL一方面可以抑制胆固醇酯在巨噬细胞内累积，阻止其转化为泡沫细胞；另一方面它可以将动脉粥样硬化斑块内泡沫细胞里胆固醇转运至肝脏分解，从而促进胆固醇逆转运(RCT)过程，防止AS的形成。
1985年，Koizumi等发现一个因基因突变至胆固醇酯转移蛋白(CETP)缺乏的家系，HDL水平升高，同时冠心病发病率明显下降，并且发现如果抑制CETP活性，能有效提高血浆内HDL-C的水平，因此抑制CETP活性成为治疗动脉粥样硬化的新靶点。CETP是由476个氨基酸组成的一种疏水性的血浆糖蛋白，它是RCT过程中的关键酶之一，将胆固醇酯(CE)由抗动脉粥样硬化作用的HDL颗粒转运至促动脉粥样硬化形成的LDL及VLDL颗粒，同时将甘油三酯从LDL及VLDL逆向转运给HDL，净效应是提高了LDL-C水平，降低了HDL-C水平(J. Lipid Res. 1993,34:1225)。此外，CETP也介导胆固醇酯转运至巨噬细胞形成泡沫细胞，因此是一个致动脉粥样硬化的重要因子。所以当CETP受到抑制时，apoA-I和apoA-II的分解代谢受阻，HDL水平升高，加速了胆固醇通过HDL向肝脏转运，降低了As及高脂血症形成的风险。
自上20世纪90年代至今，辉瑞、罗氏、默克和礼来等大型制药公司在开发以CETP为靶标的降脂药物领域展开了激烈竞争，并报道了大量不同结构类型的小分子CETP抑制剂，但到目前为止世界范围内还没有一种CETP抑制剂成功上市，Pfizer公司的Torcetrapib由于严重的不良反应，如头痛、血压升高及心血管毒性，且致死率高于对照组，其Ⅲ期临床试验在2006年底被迫终止。而Roche的Dalcetrapib由于“缺乏有意义的临床疗效”，其Ⅲ期临床试验在2012年终止。Eli Lilly公司的Evacetrapib由于仍旧不能有效减少心脑血管不良事件发生于2015年10月终止Ⅲ期临床试验。目前处在临床三期试验阶段的CETP抑制剂只有Merck公司的Anacetrapib，其结果预计在2017年内完成，但其是否能真正改善的胆固醇水平、降低心血管疾病的风险仍然未知。因此，临床上迫切需要开发安全、有效、可控的新型CETP小分子抑制剂。
综上所述，CETP是高脂血症及动脉粥样硬化等心血管疾病的重要治疗靶点，其抑制剂具有重要的开发价值。
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