背景介绍:
环孢素用于预防器官移植、骨髓移植的排斥反应。为11个氨基酸组成的环状多肽,是一种新型的T淋巴细胞调节剂,能特异性的抑制辅助T淋巴细胞的活性,但并不抑制T淋巴细胞,反而促进其增殖。在明显抑制宿主细胞免疫的同时,对体液免疫亦有抑制作用。能抑制体内抗移植物抗体的产生,因而具有抗排斥的作用。环孢素不影响吞噬细胞的功能,不产生明显的骨髓抑制作用。动物实验表明环孢素可延长同种异体器官(肝脏、心脏、肾脏、胰脏、骨髓、小肠和肺)移植的存活时间,抑制细胞介导免疫反应。环孢素的发现是现代器官移植史上的一个里程碑:术后排斥反应被成功的控制住,移植物存活率明显提高,器官移植从此进入了全新的时代。
自2000年以来,我国免疫抑制剂市场发展速度极其迅猛。据有关部门报道,我国免疫抑制剂市场总规模已接近20亿元,其代表品种有山地明、新山地明和赛斯平(均为环孢素A口服制剂)以及其他一老品种。
环孢素药理:
(1) 药效学
环孢素是霉菌生成的一种脂溶性环状十一肽化合物。它可选择地作用于T淋巴细胞活化初期。辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2,环孢素可抑制其生成;但它对抑制性T细胞无影响。它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。它对网状内皮系统吞噬细胞无影响。因而环孢素不同于细胞毒类药物的作用,它仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不致显著影响机体的一般防御能力。环孢素在临床上主要用于防止异体器官或骨髓移植时排异等不利的免疫反应,常和糖皮质激素合用。在治疗自体免疫性疾病方面的临床应用尚在探索中。其毒性反应主要在肝与肾,在应用过程中宜监测肝、肾功能。
(2) 药动学
口服吸收不规则、不完全,且对不同个体的差异较大。生物利用度约为30%,但可随治疗时间延长和药物剂量增多而增加,在肝移植后.肝病或胃肠功能混乱的患者则吸收可能减少。本品与血浆蛋白的结合率可高达约90%,主要与脂蛋白结合。口服后达峰时间约为1.5-2.0小时,全血的浓度可为血浆的2~9倍,成人的血浆T1/2为19(10~27)小时,而儿童仅约为7(7-19)小时。本品在血液中有33%~47%分布于血浆中,4%~9%在淋巴细胞,5%~12%在粒细胞,4l%-58%则分布在红细胞中。本品由肝脏代谢,经胆道排泄至粪便中排出,仅有6%经肾脏排泄,其中约0.1%仍以原形排出。
实验目的:
本实验以健康受试者为实验对象,在查阅了大量相关文献的基础上并在不断的探究摸索中,建立了LC-MS/MS法,测定血浆中环孢素含量的方法学,并对该分析方法的灵敏度、专属性、精密度和定量分析线性关系等进行了考察,建立了一种快速、专一、灵敏地测定动物血浆中环孢素浓度的方法。
实验方法:
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