开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
白血病是一种造血系统发生恶性变的肿瘤。克隆中的白血病细胞不仅发生增殖失控，分化障碍，凋亡受阻等现象，还能够导致正常血细胞的数目减少。它主要在骨髓和一些造血组织中增生积聚，并能够浸润其他的组织器官，从而破坏正常的造血功能。在全球范围内，每年新增的白血病患者大约为 30 万人，而因此病丧生的患者多达 22 万人，对于小于 40岁的男患者和小于 20 岁的女患者，白血病是使其丧生的最常见的恶性肿瘤。
白血病包括急性与慢性白血病。急性白血病是一种造血系统通过染色体异位形成融合基因的肿瘤，病情的发展较为迅速。慢性白血病是一种骨髓细胞发生恶性变的克隆性疾病，病情的发展较为缓慢。临床上一般将白血病分为急、慢性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病与慢性粒细胞白血病等。
由于白血病的分型和预后都非常复杂，故没有明确统一的治疗方案，需要制定具体的治疗方案。目前常用的治疗方法主要有放、化疗，靶向治疗与骨髓移植。其中骨髓移植在供体的来源，移植免疫排斥反应和移植后复发等多方面存在诸多问题，限制了发展。靶向治疗也存在很多较难解决的问题，诸如作为基因转移载体的逆转录病毒对人体是否安全；有效的目的基因太少，稳定高效的载体系统缺乏；基因导入人体后，其表达的水平不能接受人为的或生理性的调控，这些都需要进一步研究。因此，白血病的治疗还是以化学治疗为基础。但化学治疗也不一例外的存在一些副作用，在全身反应中最严重是对于消化系统的毒性，会出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻以及口腔黏膜溃疡、咽喉炎等不良反应。于是，寻求药效肯定，毒副作用小的治疗药物成为发展趋势。
靛玉红是我国首创的有效抗白血病药物。然而早在 1939 年，Miller 等发现慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）患者的尿提取物可引起豚鼠髓外造血。1950 年，Friedman 等又从白血病患者尿提取物中分离出靛玉红。1951 年，Landsheere报道靛玉红能抑制血液中的嗜酸粒细胞。这些事实足以说明靛玉红与 CML 有着密切的关系，但此后很长一段时间内很少有人研究靛玉红，对于其药学作用知之甚少，国外文献资料几乎空白。直到上世纪六十年代末，我国的科学家们从中医角度开始研究用靛玉红治疗 CML，才逐步发现了靛玉红有抗 CML 的作用。1966 年，中国医学科学院血液学研究所的科学家遵循中医理论中“泻肝经实火”的治则，用中药方剂当归芦荟丸治疗 CML，取得了一定疗效。当归芦荟丸是由当归、芦荟、青黛、龙胆草、黄芩、黄柏、大黄、黄连、栀子、香木和麝香共 11 味中药加蜂蜜炼制而成的丸药。之后经过近十年的拆方研究及Ⅰ/Ⅱ期临床试验证实青黛是当归芦荟丸中治疗CML的有效药味。植物化学研究表明，靛蓝是青黛中的主要成分，但是为非活性成分。1977 年，中国医学科学院血液学研究所等将青黛中的各种成分分别用 L7212 白血病小鼠进行筛选，发现其中的靛玉红能抑制实验动物肿瘤生长，将其试用于CML患者的治疗，疗效明显。但是靛玉红在青黛中的含量仅为0.11%，中国医学科学院的科学家以靛蓝为原料，成功地合成出靛玉红。化学合成的靛玉红能够有效抑制小鼠 Lewis 肺癌和大鼠 Walker-256 肉瘤，并且毒性小。连续 6个月给予狗 25 倍于 CML 患者所用的化学合成靛玉红的剂量，可见到腹泻和肝功能损伤，而造血系统﹑脑电图和肾功能无变化。进一步的动物实验研究表明，化学合成的靛玉红对造血干细胞的生成无抑制作用。在中国医学科学院分院附属医院靛玉红临床治疗协作组总结的 314 例用靛玉红治疗 CML 的患者中，完全缓解率达 26.11%，总缓解率为 59.87%，总有效率为 87.26%，且初治患者的疗效优于复治患者。由此，经过去伪存真，具有双吲哚这一新型化学结构的抗肿瘤药物靛玉红被发现。
靛玉红在治疗CML中具有作用快，用药量小，副作用轻，价格低廉等特点。靛玉红及其衍生物的作用机理是：通过与ATP竞争细胞周期蛋白依赖激酶（cyclin-dependent kinases，CDKs）上的结合位点，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的活性，从而抑制肿瘤增殖。细胞周期是细胞生命活动的基本特征。一个完整的细胞周期受多种蛋白酶的调控，调控失调会导致细胞过度增殖，从而引发肿瘤。以细胞周期蛋白依赖性激酶为靶点的药物可以阻断细胞周期，控制细胞增殖，从而达到抗肿瘤的目的。
但靛玉红类化合物本身存在着某些缺陷，例如水溶性和脂溶性都不是很好，且易形成分子间/分子内氢键，从而影响其溶解性。所以本课题以靛玉红为先导化合物，在保护并增强原分子药效活性的基础上，对其结构进行了合理的改造。讲原靛玉红类及其衍生物N-1-位引入取代基，去除了N-1-位的氢原子，减少了一部分形成氢键的机会，并将靛玉红中的1rsquo;-位的NH利用生物电子等排原理置换为O原子，从结构上消除了形成分子间氢键的氢供体。
[合成路线]
一.中间体苯并呋喃-3-酮的合成
以水杨酸为起始原料，经酯化，氯乙酸乙酯取代，酯的水解反应，乙酸酐环合，酸性条件下的水解反应，得到中间体苯并呋喃-3-酮
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