1.文献综述：
阿尔茨海默病（AD），是大脑的慢性，进行性和退行性病症，是老年人中最常见的痴呆形式。[1]其特征为认知功能，特别是记忆功能的损伤。根据阿尔茨海默病协会，AD是唯一美国没有办法预防，治愈或减缓其进展的十大死亡原因之一。截至目前，全世界大约有4700万人患有痴呆，到2050年这一数字将超过1.31亿。AD患者需要长时间的护理，美国2015年有关AD和其他痴呆的费用是818亿美元，预计2018年将成为治疗费用万亿美元的疾病。AD的流行与年龄有关，60岁左右患病机率是0.30.5％，80岁左右急剧增加到1115％。[2]总体来说在大于等于65岁的人群中具有10-30％的估计患病率，发生率为1-3％。
中国是世界上老年人口总体增长最大的国家，预计将从2015年2亿左右增加到2050年的4.9亿（联合国2016）。老龄化趋势加重，中国在治疗AD方面面临着严峻考验，这不仅是医疗事业的挑战，也是经济发展中所需要解决的问题。据2015年世界阿尔茨海默病报告估计，中国有950万人患有痴呆症，占世呆症总人数的20％，到2030年，中国痴呆症患者人数预计将增加到1600多万。AD的治疗费用远超过糖尿病、中风等疾病。中国关于AD的医疗水平还处在初级阶段，诊断、预防、治疗的发展迫在眉睫。
当前，关于AD的发病机制有很多学说，虽然在过去的几十年内，我们对AD的分子发病机制的理解已经有了巨大的进步。众多科学家认为AD是蛋白质聚集的病症，其中正常可溶性Abeta;和tau的聚集驱动AD发病机制。[3]目前 AD 主要具有3种特征性的病理表现: 神经传递介质乙酰胆碱水平的降低、患者大脑beta;-淀粉样蛋白增加和Tau蛋白的过度磷酸化。由于在AD的发生、发展过程中，多个系统的功能紊乱，因此对于AD的治疗与预防都是困难的。目前已经到达临床试验的研究性新药主要靶向于淀粉样蛋白聚集或tau;蛋白磷酸化异常相关的神经原纤维缠结。然而，这些试验中的有许多最近宣告失败，并且这些失败中一些归因于所测试的药物针对单个靶的极端选择性，忽视了神经变性综合征涉及多种致病因素的事实。AD是一种复杂的多发性多表型的疾病，有许多潜在的药物靶点，除了胆碱能系统迄今为止没有经过验证的靶标。因此相对于其它靶点，胆碱能系统的作用是可信的。
正如前文提到的单一的胆碱酯酶抑制剂效果有限，而且存在毒副作用和耐药性，这种一分子一靶点策略的弊端逐渐浮现，新的药物设计策略应运而生，并得到更多科研人员的青睐。[4]多靶点策略（MTDL），这种策略原理是一个分子作用于两个或多个相关靶标，多种效果的组合有利于多因素相关的病理疾病比如AD的治疗。
胆碱能系统主要由乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶组成，水解在胆碱能神经传递中起重要作用的神经递质乙酰胆碱（Ach）。随着AD病程的进展，大脑中乙酰胆碱酯酶的含量逐渐减少，而丁酰胆碱酯酶（BuChE）保持不变甚至增加到正常水平的165%。在AD高级阶段，BuChE代替乙酰胆碱酯负责大脑中乙酰胆碱的水解。[5]丁酰胆碱酯酶是与乙酰胆碱酯酶密切相关的一种酶，通过水解乙酰胆碱进行胆碱能神经递质的调节。尽管BuChE被认为在调节大脑ACh水平中的起着次要作用，但据报道其与药物代谢和解毒有关。一些证据也表明，丁酰胆碱酯酶的活性提高在老年斑形成的早期阶段-Abeta;聚集中起着重要作用。另一方面，已有报道选择性BuChE抑制剂能够降低Abeta;和beta;-淀粉样前体蛋白（APP）在体外和体内分泌。
吲哚胺2, 3-双加氧酶（indoleamine2,3-dioxygenase，IDO），在哺乳动物的组织与细胞, 尤其是淋巴组织和胎盘中广泛表达,是色氨酸分解代谢犬尿氨酸途径（KP）的限速酶。[6]IDO在免疫系统中起着重要的作用，高表达IDO参与肿瘤的免疫逃逸。作为抗肿瘤的新靶点，已经有几个IDO抑制剂上市。随着基础研究的深入，越来越多的证据提出了IDO与AD的相关淀粉样蛋白的致病因素（Abeta;）有关。
虽然炎症诱导的AD的病理机制尚不完全明确，越来越多的证据表明，犬尿氨酸途径（KP）可能起着重要的作用。KP是哺乳动物组织中色氨酸分解代谢的主要代谢途径。犬尿氨酸下游代谢产物已被证实对AD的发病密切相关。[7]研究表明， IDO的，是由炎性细胞因子驱动，主要在大脑中的神经胶质细胞产生。重要的是，研究发现IDO在AD小鼠海马和AD患者中高表达，特别是与AD的病理特征的局部，如老年斑和神经原纤维缠结。因此，有人提出，刺激促炎细胞因子的KP可能参与AD的神经退行性传导通路。
AD患者血中L-犬尿氨酸（L-KYN）/色氨酸（TRP）比率改变，这种改变与脑中IDO水平增加具有一致性。[8]有趣的是，TRP降解水平增加与认知减退相关性能有密切关联。KP还产生一些神经毒性代谢物，例如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体激动剂喹啉酸（QUIN），自由基产生剂3-羟基犬尿氨酸和3-羟基邻氨基苯甲酸.
上述研究充分说明，设计合成BuChE/IDO1双靶点抑制剂在治疗AD上会拥有单靶点治疗难以比拟的优点。BuChE/IDO1双靶点抑制剂的发现、设计并解析其产生AD治疗的生物机制，不仅具有极为重要的基础研究价值，也具有广阔的应用前景。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
