开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景
目前，乳腺癌已经成为威胁女性生命健康的“头号杀手”，在全球范围内，乳腺癌是女性癌症患者中最为常见的癌症[1]。根据世界卫生组织估计，每年被诊断出乳腺癌的患者超过百万，而死于这种疾病的女性超过50万。人们研究发现，乳腺癌可以分成雌激素受体阳性（Estrogen Receptor positive, ER ）和雌激素受体阴性（Estrogen Receptor negative, ER-）,其中前者约占诊断出的所有乳腺癌的75％[2-3]。这说明雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）在乳腺癌的发生发展过程中起了重要作用，阻断雌激素受体的作用是乳腺癌治疗的重要策略。
雌激素受体属于核受体超家族成员，主要有两种不同的亚型（ERalpha;和ERbeta;），是一种雌激素依赖的转录因子。ERalpha;不但在人体多种组织中表达如卵巢基质细胞，子宫，下丘脑等，而且在乳腺癌细胞中也有该受体的表达，此促进雌激素依赖性癌细胞的增殖。内分泌治疗就是阻断雌激素受体的转录效应，从而阻断雌激素发挥作用而达到治疗乳腺癌的目的[4]。雌激素受体的调控剂可以分为三类：芳构化酶抑制剂（Aromatase Inhibitors，AIs）、选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs）和选择性雌激素受体下调剂（Selective Estrogen Receptor Downregulator, SERDs）。芳构化酶是雌激素生物合成的关键酶，芳构化酶抑制剂通过抑制雌二醇的合成来阻断ER信号传导；SERMs通过与ER结合生成无活性复合物来阻断ER信号传导；SERDs则通过使ER退化来阻断ER信号传导（Figure 1）[2]。
Figure 1.The effects of endocrine therapies (aromatase inhibitors, SERMs, and SERDs) on the estrogen receptor pathway.[2]
其中，选择性雌激素受体调控剂（SERMs）是一类能与雌激素受体竞争性结合的非甾体化合物，它能在不同的组织环境下表现为不同的作用。在骨骼组织、心血管系统、神经系统中往往表现为激动剂，而在乳腺和子宫组织中表现为拮抗剂[5]。这种独特的作用模式，使选择性雌激素受体调节剂（SERMs）在减小对心血管系统、骨骼组织等其他组织的副作用方面有不可比拟的优势。
从二十世纪六十年代开始，ERalpha;一直作为治疗乳腺癌的肿瘤靶点，关于选择性雌激素受体调控剂的研究已经取得的许多成果，例如枸橼酸氯米芬、他莫昔芬、雷洛昔芬等一系列药物。然而，由于他莫昔芬等SERMs药物在治疗ER阳性乳腺癌时，易引发子宫内膜癌的缺陷及长期用药后的耐药问题，使得对于具有更高活性同时又有更小副作用的新型的抗雌激素药物的研究仍在不断深入。本课题根据已知的SERMs和SERDs的结构，通过结构对比，试图找到新型的选择性雌激素受体调节剂（SERMs）的骨架结构。
二、研究思路
早期研究表明香豆素骨架具有拮抗雌激素受体的性质，通过对已报道的一些以香豆素为母核的SERMs和SERDs的结构的对比，发现香豆素母核4位的侧链对于化合物的性质有重要的影响[6-7]。化合物1和化合物3均为SERMs，它们的4位取代均是具有一定碱性的柔性侧链。而化合物2和化合物4均为SERDs，它们的4位均为苯丙烯酸的刚性结构。化合物5已经被报道为SERDs，由此推测如果将化合物5的苯丙烯酸侧链用柔性的苯烷基氨侧链替代得到的系列化合物应该具有SERMs的性质[8](Figure 2)。据报道对香豆素7位进行修饰并以此作为母核而得到的衍生物也有SERMs的性质,本课题在上述推测的基础上，对母核7位进行构效探究，并进行生物活性评价[9-10]。
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