新型GLS1抑制剂的设计、合成及生物活性评价文献综述

 2022-12-27 10:43:41

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 课题背景
  2. 引言

2018年2月，国家癌症中心发布了全国肿瘤登记处2014年登记资料，报告主要发现，2014年全国恶性肿瘤估计新发病例数380.4万例，平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7个人被确诊为癌症。

癌症的治疗方式主要是采用具有细胞毒作用的药物，但其对正常细胞组织也有损伤，有较大的毒副作用。随着药物化学学科的发展，抗肿瘤药物研究的重点集中到了通过识别肿瘤细胞的独特特征更精准地锁定肿瘤细胞，于是产生了更高效的靶向治疗且改善了患者的预后。因此，近年来的研究则致力于针对肿瘤细胞的代谢特征达到治疗癌症的目的。

自从有氧糖酵解学说发表以来，葡萄糖代谢一直是癌症代谢研究的重中之重。而其他代谢产物的研究，如谷氨酰胺，一直被束之高阁，直到近几十年才得以复苏。

在20世纪50年代，Warburg报道了肿瘤细胞中葡萄糖的非常规代谢方式。由葡萄糖分解产生的丙酮酸在线粒体中未被氧化，而是在有氧条件下转化为乳酸。最初的解释说，这种现象是由线粒体功能缺陷引起的。但是后来的研究发现肿瘤细胞的线粒体功能并未受损，这表明Warburg现象是由其他原因引起的。最近的研究表明在癌细胞中，葡萄糖代谢不再是主要的能量供应途径。谷氨酰胺作为哺乳动物细胞中最丰富的氨基酸，占血液中游离氨基酸的20％以上，肌肉中占40％。作为一种替代的能量来源，谷氨酰胺在快速增长的正常细胞和癌细胞生长中发挥了重要的作用。

  1. 谷氨酰胺的作用

血液中高水平谷氨酰胺浓度提供了一个现成的碳、氮源，用于支持癌细胞的生物合成、能量代谢和细胞内稳态，促进肿瘤的生长。

除了作为碳源回补三羧酸循环，谷氨酰胺可以作为核酸、脂质和蛋白质生物合成的原料。鉴于谷氨酰胺在能量生成和大分子合成中扮演的关键作用，针对谷氨酰胺开发的相关药物在抑制肿瘤方面具有非常大的潜力。

  1. 谷氨酰胺酶（GLS）简介

谷氨酰胺经载体进入细胞后酵解生成谷氨酸，此过程的限速酶是谷氨酰胺酶 ( glutaminase，GLS)。因此，机体对谷氨酰胺代谢的调控主要通过 GLS实现。肿瘤基因图谱表明：GLS在大量肿瘤细胞都表现出明显高表达，如：急性髓系白血病，肾上腺皮质癌，三阴性乳腺癌，结直肠癌，肾透明细胞癌或乳头状细胞癌，肺腺癌，黑色素瘤，间皮瘤，胰腺癌，肉瘤和甲状腺癌。在人类的基因组中有两个基因可以编码谷氨酰胺酶。GLS1基因位于2号染色体，又称为肾型 GLS( kidney-type glutaminase); GLS2基因位于12号染色体，又称为肝型 GLS( liver-type glutaminase)。GLS1 存在着三个转录剪切突变体KGA、 GAC和 GAM，GAM 不具有催化活性。KGA和GAC这两个突变体只在3rsquo;端区域存在差别，序列较长的称为肾型谷氨酰胺酶（KGA），而较短的则称为谷氨酰胺酶C（GAC）。KGA由GLS1的第1~14和16~19个外显子剪切而成，而GAC只利用了第1~15个外显子。GLS2基因有18个外显子，GLS2包括肝型谷氨酰胺酶（LGA）和谷氨酰胺酶B（GAB）。前者包括GLS2基因的全长，而后者只有2~18个外显子。

  1. GLS1抑制剂

目前GLS1已成为抗肿瘤药物的重要靶标。在谷氨酰胺酶被发现的很长一段时间里，DON是唯一的化学抑制剂，其结构与谷氨酰胺相似，它可以不可逆地结合到两种谷氨酰胺同工酶中。但是由于缺乏选择性，DON可以与很多其它靶点结合，具有较大的毒性。2007年，Robinson等报道了分子BPTES，虽然该分子毒性较小，但是其溶解性差、生物利用度低的不足在一定程度上限制了其发展。2014年Calithera Biosciences发现了小分子抑制剂CB-839，是第一个报道的有低摩尔浓度效力的GLS抑制剂。然而，其生物利用度较低。因此GLS1抑制剂仍需继续进行研究。

  1. BPTES 、CB-839和GLS的共晶复合物

研究表明，天然GLS是以二聚体和四聚体的形式存在，四聚体为其活化形式，无机磷酸盐可以催化二聚体向四聚体的转变。2011年，Byron DeLaBarre[11]等人报道了BPTES和GLS的共晶复合结构（图1）。BPTES连接在两个二聚体之间的变构结合位点，与氨基酸残基320-327组成的环状区域以及氨基酸残基386-399组成的alpha;-13螺旋发生相互作用。由于BPTES会以对称的方式和两边的界面均产生相互作用，所以每一个GLS1二聚体会结合一个BPTES分子。在结合产生以后，320-327的环状区域会经历一次重排，322位的苯丙氨酸进入口袋内和394位的酪氨酸形成“pi;-basket”，以容纳BPTES的硫醚结构；同时，321位的亮氨酸折叠到BPTES的一端，彻底把BPTES的硫醚结构封装起来。此外，噻二唑环的4位氮会和phe332形成氢键、3位氮以及6位酰胺上的氮会和leu323形成一对氢键，这是二者结合的关键相互作用。此外，BPTES的末端苯环在结合前后不存在电子密度差异，这表明末端苯环伸展到溶剂区。和GLS并无相互作用。CB-839和GLS的共晶复合结构虽然还未有相关报道，但是可以通过相关途径查到。相似地，CB-839分子哒嗪环与噻二唑环的功能一致，通过与氨基酸残基形成氢键与GLS结合（图2）。

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