1.课题来源及研究的目的和意义
1.1研究背景
手性是自然界的本质属性之一。人体中的生物大分子如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎都是手性的，这些大分子在体内往往具有重要的生理功能[1]。分子药理学研究发现，含有手性因素的药物对映体在人体内的毒性反应、药理活性和代谢过程都存在着显著差异。现用于临床的原料药中大约有50%是合成药物，其中又约有40%是外消旋体。在外消旋体药物中，往往只有一种立体异构体具有药效，而它的镜像分子没有药效，或者是具有相反的药效，或具有毒副作用。随着科学技术的发展的人们开始重视使用高效低毒的药物，因此分离出高效药性的外消旋体药物十分重要。手性化合物主要由三种方式获得，分别是：天然来源、不对称合成和外消旋体的拆分。由天然来源方式获得的手性化合物，价廉易得，生产过程简单，产品纯度较高，但天然手性物质的种类和数量有限，因此无法满足实际的需求。目前已有大量的不对称合成[2]的研究报道，但在合成过程中还存在很多有待解决的问题，如合成时需要手性催化剂，手性产品的最终产率有时较低等一些问题，一些不对称合成费时且合成的成本较高。相比之下，由拆分外消旋体获得的手性药物常常有其省时经济的优势，有十分重要价值。
1.2手性分离（拆分）技术的分类
目前对手性化合物的拆分方法主要有机械拆分法、晶体接种拆分法、生物拆分法、化学拆分法、色谱拆分法以及膜拆分法[3]。
1.2.1机械拆分法
机械拆分法是一种比较直接的拆分方法，它是指如果对映体以晶体的形式析出，借助于放大镜，根据不同构型对映体的晶体在形态上有明显的差异用镊子将对映体分别拣出，从而达到拆分的目的。该方法操作简单，但工作量较大，不适合大规模的生产，而且该方法仅适用于外消旋混合物晶体的拆分，有一定的局限性。
1.2.2晶体接种拆分法
晶体接种拆分法是指在外消旋体的热饱和或者过饱和溶液中加入其中一种对映体的微晶，通过降温冷却的过程，该构型的对映体就会优先结晶，且结晶量远大于种晶量，从而达到手性拆分的目的。该方法只需两种单一对映体的少量晶种就可完成，方法简单，成本较低，在工业上应用广泛。
1.2.3生物拆分法
生物拆分法是利用酶的高度专一反应特性，酶可以选择性地只与外消旋体中的一个对映异构体发生反应，而不与另一个对映异构体发生反应，从而达到拆分的目的。酶拆分法仅仅适用于酶促反应体系，具有反应选择性高、反应条件温和等优点。该方法使用的酶的热稳定性和酸碱稳定性较差，也限制了生物拆分法的使用范围。
1.2.4化学拆分法
化学拆分法是利用外消旋体的分子中含有的羧基、羟基、氨基和双键等活性基团可以和某种旋光活性的化合物进行反应，生成两种非对映异构体。利用非对映异构体在溶解度上的差别，从而将两个非对映异构体分开，再将非对映异构体衍生物还原为纯对映体。该方法要求选择合适的手性试剂和溶剂，操作周期长，尤其适用于酸碱类的化合物。
1.2.5色谱拆分法
色谱拆分法是目前应用最广的用于拆分手性化合物的方法，有着非常优秀的识别能力。主要通过对流动相与固定相作用力大小不相同的对映体的洗脱，使外消旋体得到拆分。色谱拆分法主要包括高效液相色谱法、气相色谱法、高效毛细管电泳法、薄层色谱法、逆流色谱法和超临界流体色谱法等[4]。
1.2.6膜拆分法
膜拆分方法由流入相、膜和接收相组成，以选择性透过膜为分离介质，通过膜两侧的浓度差、压力差、电位差等形成的推动力，利用膜内或膜表面所含有的特定分离功能点或不对称空间识别来拆分外消旋体，该方法简单、低耗能、经济、稳定性强，易于规模化和生产化，具有良好的应用前景。
1.3手性拆分膜分离的原理、机理
1.3.1拆分原理
手性拆分膜分为手性拆分固膜和手性拆分液膜，手性拆分液膜不稳定，寿命较低，没有较好的商业应用，因而手性拆分固膜近年来受到了广泛关注。手性拆分膜的拆分过程如图１所示，外消旋体混合物在压力、电压以及酸碱梯度等外推动力作用下，以恒定的速率进入膜相，膜相中包含可以对外消旋体中的某种对映体进行识别的基团或物质，在膜相中，对映体分子通过不断地吸附和解吸过程，在各个识别点之间进行传输。通过识别基团对对映体分子的特定性吸附，对另一种对映体吸附效果不明显或者不吸附，另一种对映体分子因此能够通过膜相，进入接收相，从而实现外消旋体的分离[5]。
图1 手性拆分膜的分离原理图
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