1. 研究背景及意义1.1 研究背景根据我国《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》中的定义，生物类似药指的是在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。
如今生物药快速发展并在治疗许多肿瘤疾病方面显示出明显的临床优势，但由于原研生物药的价格昂贵，导致患者可及性较低。
随着原研生物药专利到期及生物技术的不断进步，便带动了生物类似药的快速发展。
然而，生物类似药不同于一般化学仿制药，其上市后存在着更大的安全性问题，因此，完善生物类似药上市后的监管是十分必要的。
自欧盟2005年首次提出生物类似药的概念并发布相关技术要求以来，生物类似药相继受到世界各国的重视。
如今生物类似药在全球蓬勃发展，据数据统计，在2013年欧盟批准首个生物类似药后，全球生物类似药的市场规模逐年增长，2019年全球生物类似药行业市场规模约为95亿美元[1]。
而我国生物类似药的发展起步较晚，2015年3月，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）首次发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》，至目前国内获批上市的生物类似药共有8个。
我国生物类似药起步虽晚，但前景十分广阔，后劲十足，自2019年首个国产生物类似药获批以来，同年我国生物类似药市场规模已达28亿美元[1]。
然而，尽管行业发展前景广阔，但由于生物类似药分子量大，结构复杂且特殊，生产工艺过程中的不稳定性，以及生物药免疫原性等方面因素，其存在着较大的安全性问题。
而我国对于生物类似药的上市后的监管仅在2015年的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》中提出要求提供安全性说明和上市后风险管理计划或药物警戒计划，但至今仍未出台专门的上市后风险管理的办法或相应的措施。
1.2研究目的基于生物类似药不同于一般仿制药的特殊性及行业的迅猛发展，而同时我国监管上对其上市后风险管理缺失的背景下，本文欲通过指出生物类似药上市后风险性，研究生物类似药发展相对成熟国家对其上市后的管理措施，分析其他国家相关制度、法律法规或要求等，对比并指出我国在此方面存在的问题或不足之处，从而根据我国现阶段的具体情况，在研究中借鉴世界上其他国家的经验或从中获得启示。
1.3 研究意义本文欲以此研究引起监管者对生物类似药上市后风险性的关注和对上市后风险管理措施的思考，以完善我国生物类似药的监管制度，填补生物类似药上市后风险管理的不足和空缺，因此本研究具备一定的现实意义。
同时，目前国内学者对生物类似药的研究多停留在研发角度，监管上多为生物类似药法律法规、上市审批、临床使用等层面，对上市后的监管和风险管理的研究相对较少，故本文同时欲引发同行学者更多思考。
2. 研究内容2.1 绪论介绍本文的研究背景、研究目的及意义、研究方法等内容。
2.2 概述主要介绍生物类似药、上市后风险管理的概念以及其存在的意义，并由此引出生物类似药上市后风险性的来源，以表明生物类似药上市后监管重要性和必要性。
2.3 国外生物类似药上市后风险管理的政策及措施检索研究世界各国对生物类似药上市后风险管理的政策法规及要求，并通过表格对比的形式体现各国生物类似药的上市后监管体系。
并且检索各国相关部门官网以及文件指南等，具体分析各国生物类似药上市后风险管理措施，研究各国具体做法。
2.4 我国生物类似药上市后管理现状研究我国目前对生物类似药监管的法律法规，在与其他国家对比的基础上，分析我国现状，并指出我国目前存在的问题与不足。
2.5 启示与建议基于世界各国的做法和我国现状，从外部得到启示，从内部提出建议。
3. 研究方法3.1 文献资料法本文通过检索各国药监部门的相关网站获取研究所需要的一手资料，包括生物类似药目前获批情况、相关法律法规以及指南等作为支撑本研究的基础资料。
此外，通过检索大量已发表文献，整合并获取所需参考内容。
3.2 对比分析法通过对比世界各地与我国在生物类似药上市后监管上的差异，由我国现状分析出目前存在的问题与不足，以此得到启发和经验借鉴。
3.3 总结归纳法对各国生物类似药上市后监管措施执行的特点进行总结与归纳，以此为我国提出建议。
4. 研究路径 5. 研究框架第一章 绪论1.1背景1.2 研究目的及意义1.3 国内外研究现状1.3.1 国内研究现状1.3.2 国外研究现状1.4 研究内容 1.5 研究方法第二章 概述2.1 生物类似药概述2.2 上市后风险管理概述2.3生物类似药上市后风险来源2.3.1 免疫原性2.3.2 结构特性2.3.3 临床使用风险第三章 各国生物类似药上市后风险管理的政策及措施3.1 各国生物类似药上市后风险管理的政策3.2 各国生物类似药上市后风险管理的措施3.2.1 欧盟3.2.2 美国3.2.3 日本3.2.4WHO第四章 我国生物类似药上市后管理现状4.1 我国生物类似药政策法规4.2 问题与不足第五章 启示及建议6. 国内外研究现状（文献综述）生物类似药的发展历史虽短，但却十分迅速。
2005年，欧盟在全球率先提出生物类似药的概念及相关技术要求，在此基础上，WHO、韩国、日本和美国也相继发布了生物类似药的相关技术要求或指南。
我国于2015年首次发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》明确了我国生物类似药的定义，提出了生物类似药研发和评价的基本原则，为规范研发、提高其安全性、有效性和质量控制水平奠定了良好基础。
由此，生物类似药的火速发展也引发了国内外学者的研究热情。
（一）国内生物类似药研究情况早在2009年国内就已经有学者开始了生物类似药的研究，10多年来，国内学者对生物类似药的研究主要围绕着以下方面展开：在行业发展角度，较早期的研究表明了全球生物类似药行业的发展现状和趋势，并分析指出我国生物类似药的发展前景。
蒋舒寒（2010）[2]；高珊、郑晓娜（2015）[3]等学者认为生物类似药的市场大门即将随着生物原研产品的专利保护到期而打开，市场规模将出现大幅增长。
而李燕茹、田丽娟（2012）[4]亦指出了生物类似药发展面临的机遇与挑战，认为虽然在生物类似药方面面临的问题比较多, 但是中国具有自己的发展优势，中国生物类似药的蓬勃发展指日可待。
2015年我国正式发布首部生物类似药指导原则后，国内学者对生物类似药研究数量和角度开始慢慢增加。
在监管政策和技术指南角度，我国学者主要研究了生物类似药发展相对成熟的国家，从而为我国生物类似药监管体系的建设提供参考与建议。
陈名、邵蓉（2014）[5]介绍并系统梳理了生物类似物政策监管指南原则与要求，认为我国应在立足我国国情下可参照其他国家和地区的指南。
同样王海辉（2019）[6]等学者也建议我国可以优先制定研发急需的各专业层面的技术指南并建立单品种的技术指南,同时在我国生物类似药技术指南体系尚未全面建立之前, 可以接受执行国际人用药品注册技术协调会（ICH）或其他发达监管机构颁布的技术指南。
在上市注册审批角度，2015年后也出现大量研究。
陈永法、伍琳（2016）[7]等学者在研究欧盟生物类似药注册法规后认为我国生物类似药的研发成本较高，建议我国生物类似药的注册审评与原研生物药区别对待，重构现行生物制品注册监管体系，设立区别于原研药的注册程序，综合提升审评效率。
同样陈永法、吉倩筠（2016）[8]、王翠玲、伍琳（2016）[9]等学者在研究美国生物类似药上市注册制度后，建议有必要建立其专用的注册审评体系，简化审评流程，进一步加快生物类似药的上市效率。
而陈永法、卞云云、伍琳（2016）[10]等学者在研究日本生物类似药注册监管政策及绩效评价后，认为我国可以引入适度简化原则，减免部分研发程序和申报资料要求，促进生物类似药的研发上市；且认为我国目前沿用的新药审评程序可以确保生物类似药研发注册的稳定性；同时应对临床研究和上市申请严格把关,加强生物类似药上市后监管。
在生物类似药使用角度，国内学界对生物类似药的特殊性以及可互换性、适应症外推等临床使用方面展开研究。
梅丹（2020）[11]等学者从多维度对生物类似药进行梳理，指出在生物类似药在全生命周期各环节的管理中，不同国家各有其特点，但需要关注其在上市后真实世界数据、有效性和安全性评价，加强上市后风险控制和安全性监测。
陈昊（2020）[12]，朱昶宇、童荣生（2020）[13]等学者指出生物类似药具有作用方式特殊、分子量大、结构复杂、不稳定等使用特性，并从生物类似药特殊性角度建议我国需要加强生物类似药的不良反应监测和药物警戒管理。
刘聿砚、张相林（2020）[14]通过对比得出我国尚未要求生物类似药和参照药在前期药学研究中具有相似性，对生物类似药适应证外推条件的相关表述也不够清晰，并且在可互换性方面尚无文件明确提及。
而我国2021年2月发布《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》，进一步增补了生物类似药相似性评价和适应症外推的指导性建议，为生物类似药细分领域的产品研发和外推使用正式提出了明确的要求。
在上市后监管和药物警戒角度，张淑兰、关丽（2012）[15]认为由于生物类似药的特殊性，上市前的评价不能充分表明其安全、有效，因此长期和大范围的上市后监管则十分重要，而我国需要完善生物类似药上市后的警戒监管。
同样，王曦（2019）[16]等学者通过对比美国、欧盟、日本、韩国等国家生物类似药上市后监测的要求，建议建立生物类似药上市后监测的指导原则，并且生物类似药上市后监测需特殊关注免疫原性问题。
蒋蓉、董心月、邵蓉（2019）[17]对欧盟生物类似药上市后风险监测与控制政策进行分析后指出我国应当加强对生物类似药药物警戒体系完善的关注与重视。
由此可见我国目前生物类似药上市后管理存在欠缺。
（二）国外生物类似药研究现状国外学者对生物类似药的研究较早，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）在 2005 年就已经搭建了生物类似药的总体监管框架，至今欧盟生物类似药监管的指南法规体系也发展得相对成熟。
继欧盟后，世界各国也陆续开启了生物类似药的大门，同时各国学者也纷纷展开了生物类似药的研究。
在国外学者关于生物类似药的大量研究中，主要可分为研发和监管两大领域。
在监管领域的研究主要集中在开发技术指南和法律体系方面[18]，将各国关于生物类似药监管的法律法规或技术指南进行对比综述[19-20]，以探索更为完善的生物类似药监管体系。
此外，还有大量研究集中在临床细节的监管上，如免疫原性、安全性、临床实践、可互换性、适应症外推等[21]。
Gianluca Trifir（2018）[22]等学者在研究可互换性和安全性问题时，也提出鉴于上市前随机临床研究的局限性，上市后监测对于确保生物类似药可互换性和安全性是必要的。
而在生物类似药上市后监管，尤其药物警戒方面，国外则有学者做了一定的研究。
国际药物流行病学协会（ISPE）2019年在意大利罗马举行的年中会议中讨论了包括生物类似药的生物药物上市后研究中的挑战等相关问题[23]，其中Thijs Giezen（2019）提到在上市后监管中，生物类似药的风险管理计划应利用从参照产品上市后监测中获得的启示和经验。
同样Begoa Calvo（2018）[24]等学者指出欧盟关于生物类似药的监管中有药物警戒、不良反应报告、附加监控等措施，并认为需要求生物类似药的上市申请人与原研生物药一样提交风险管理计划。
而Leyre Zuiga（2010）[25]等学者认为生物类似物的风险管理计划应侧重于加强药物警戒措施，识别免疫原性风险，并实施特殊的上市后监测。
Ryosuke Kuribayashi（2018）[26]等学者指出日本对于生物类似药和化学仿制药在上市后监管的规定有所不同，日本医药品医疗器械综合机构（Pharmaceutical and Medical Devices Agency，PMDA）要求生物类似药申请人必须进行上市后监测，而化学仿制药则不需要。
同样B Oza（2019）[27]等学者指出生物类似药的药物警戒与创新生物制剂一样重要，且比化学仿制药更为重要。
综上，相比较之下国外学界对生物类似药的研究比国内的研究成熟并且全面，10多年来我国对生物类似药的研究角度基本覆盖，然而，相比较而言在生物类似药上市后风险管理角度相对较少，但在大量研究中提及需要加强生物类似药上市后监管。
故本文从此角度出发，希望能通过研究各国生物类似药上市后风险管理措施，得到启发与自己的见解。
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