一种制药设备的清洁验证文献综述

一：开题依据

1. 选题目的与意义

我国现行版GMP中已明确规定,企业在实施生产活动的过程中,必须对关键设备清洁方法和程序的有效性、活性成分残留程度及残留量进行验证。关键药物生产设备的清洁验证实施情况现己成为国内GMP认证、欧盟GMP认证以及美国FDA认证检查的重点内容之一。清洁是制药企业药品生产过程和质量保证活动中不可缺少的重要环节。在完成药品生产的每步工序后,对制药生产设备按规定的清洁程序和方法进行清洁,是防止药品发生污染或交叉污染的必要手段。清洁验证的目的就是通过科学的己验证过的方法采集足够的数据,证实按规定的清洁程序和方法清洁后的生产设备,能始终如一地达到预先确定的清洁标准。

本公司最近在注射剂生产线上引入了一种新的产品-白消安，与之前的产品共用一套配液设备。配液罐属于直接接触药品的设备，如果对其清洗之后，仍然有上一批次的药液残留，残留物会进入下批产品的配液过程，从而造成交叉污染的风险。为了评估配液罐现有的清洁工艺能否将白消安生产后的残留物降低至可接受水平，需要进行清洁验证。在此背景下，验证项目组成员决定为配液罐暴露于白消安药液后的清洗工艺建立一套可行的清洁验证方法。

2.国内外研究动态综述

要对设备的清洁效果加以确认，是制药和食品行业的专家很早就意识到的问题。Harder于1984年发表了第一篇与清洁验证相关的学术论文，正式提出了清洁验证的概念。1989年，Mendenhall对清洁验证项目中残留物的限度确立、取样方法和分析方法进行综述，提出了在一个完整的清洁验证项目中应该考虑的要点。下面，笔者将对这些要点的发展过程进行简要回顾。

清洗完成后，如何选择合适取样方法和取样点，并确定此取样点应能够代表设备的最脏点，是清洁验证方案的关键内容之一。一般来说，对于设备己明确的内表面取样点，通常采用直接表面取样法：擦拭取样。表面擦拭测试需要用合适的取样材料（通常为洁净棉签），按规定的方式擦拭确定的取样表面，此法取样更适合在生产设备的关键点进行。Lombardo S 等人利用表面擦拭取样联合TOC的方法对蛋白质残留物进行取样和检测，发现表面擦拭取样对残留物的灵敏度极高，能达到0.5 mu;g/cm2.，取样回收率与残留物种类以及设备表面材质有关。 Pei Yang等人对于擦拭取样的方法开发过程进行研究，采用回收率实验，筛选出回收率最高时使用的的过滤材料、提取溶剂和擦拭方法，为清洁验证相关人员进行擦拭取样的回收率研究提供了参考。 淋洗法所取样品代表了设备整个的清洁情况，认为设备上的残留都均匀的溶解到了清洗剂中，为提高残余提取的量，应选用合适的溶剂浸湿取样材料。为检测残余量，取样材料按规定的方式制备，并对洗出液中的关键组分进行定量分析。一般而言，淋洗取样，都是抓取最终淋洗水进行检测。但Le Blanc D A 于1998年提出，在检测仪器的灵敏度不够的情况下，可以使用淋洗之后再用一定量的溶剂冲洗取样的方法，并提出了“单独冲洗”法的适用范围。Mehta N K等人于2002年报道了一种新的取样方法-原位中红外光谱法，即使用探针搜集API的残留物光谱数据，来对设备表面的残留物进行原位检测。结果发现此法灵敏度可低至mu;g/cm2；另外，原位中红外光谱法与HPLC联合擦拭取样的方法相比，前者出错率更低。在我们的实际工作中，对于一些结构较复杂的设备，可以使用淋洗和擦拭相结合的方法进行残留物的取样。

设备在按照标准的清洗程序清洗之后，只是将表面的残留物量降至低于我们所规定的一个允许的最低残留限度，并不能完全清除表面的所有残留物。如果我们对表面所取样品经过检验证实其残留浓度己低于此前计算的可接受的残留限度，我们便认为设备已完全达到了预期的清洗效果。那么，可接受的残留限度怎么计算呢？2003年《药品生产验证指南》中指出，清洁验证中残留物常用的可接受限度有3种计算方法。:(1)肉眼观察限度:不得有可见的残留物 (2)最低日残留量限度：依据药物的生物学活性--最低日治疗剂量（MTDD）来确定残留物限度。一般取MTDD的1/1000作为残留物限度 (3)10ppm限度:残留限度定为10ppm, 此残留限度应用较广, 被国际企业普遍接受。MTDD的1/1000也叫安全系数，通常安全系数有1/10, 1/15, 1/100, 1/1000, 1/10000等。陈雯秋等举例说明如何根据药品的毒性和生产方式来选取合适的安全系数的方法（2005）。 但是，自从欧盟2014年发表了基于风险管理的限度计算方法后，制药行业对可接受限度的观点也发生了改变。Walsh A对140种药物使用统计分析的方法，证明了过去清洁验证使用的10ppm,1/1000日治疗剂量等限度标准，某种程度上显得过于保守，增加了制药企业实施清洁验证的难度，他论述了采用基于风险管理的日暴露剂量限度的应用范围，对制药行业的残留物限度建立提供了新的思路。另外，在建立化学残留限度的同时，LeBlanc D A强调，不能忘记对设备表面的微生物进行控制，尤其是对于无菌制剂生产企业而言。

清洗验证的最后一个程序就是对样品进行检验。Mirza等人使用RP-HPLC来对生产设备上的残留物进行分析，发现该分析方法的灵敏度、线性、精密度都符合要求，但是使用HPLC要保证待测的残留物不会发生降解。近年来，TOC等其他非专属性的检测方法得到了较快的发展。陶雪筠等利用TOC对妥布霉素残留物进行分析。发现与HPLC相比，TOC检测时间更短，不需要频繁校准仪器，灵敏度更高，而且除了API以外还能对其他不可预期的有机杂质进行检测。

通过文献回顾，笔者了解了制药设备进行清洁验证时需要考虑的一些要点，为后续的课题开展提供了理论指导。

二：研究方案

1. 主要研究内容

本课题以白消安注射剂生产所用配液罐为研究对象，根据清洁验证相关行业法规和指南，结合企业实际情况，对此设备的清洁工艺进行验证，具体内容如下：

A.新产品清洁验证必要性评估：利用矩阵分类方法，比较白消安与原来最难清洁产品的溶解度、治疗剂量、毒性等数据的差异，评估引入新产品后现有清洁工艺是否有再验证的必要。

B.可接受限度的计算：基于产品的药理毒理数据、用药剂量和以及下一批次产品的批量，计算可接受限度。

C.验证方案的制定与实施。确定设备取样位置，制定合适的取样方法和分析方法，执行清洁验证测试。

D.验证总结报告：撰写验证总结报告，为此次清洁验证建立文件体系。

1. 研究方法：

A.文献调研法：广泛查阅与清洁验证相关的法规、指南和学术论文，结合企业实际情况，建立清洁验证项目实施的方案。

B.科学实验法：按照验证方案，严谨细致地进行整个验证测试，分析每一步测试结果并及时记录，出现异常情况时及时处理。

3.主要成果形式

A.为此次清洁验证活动建立文件体系。包含验证方案，测试记录及最终的验证总结报告。

B.结合药物制剂专业知识和清洁验证课题的内容，撰写毕业论文。

1. 进度安排：

A.认真研读参考资料，深入了解课题内容 4月8日前

B.开始做课题，并及时完成周进展与中期检查记录4月29日

C.撰写论文初稿并上传 5月20日前

D.论文修改阶段 5月21日-5月28日

E.上传论文终稿 5月29日前

F.论文抽检与答辩 5月31日-6月10日

三：主要参考文献

1. Harder S W. The validation of cleaning procedures [J]. Pharm Technol, 1984, 8(5): 29-34.
2. Mendenhall D W. Cleaning validation [J]. Drug Development and Industrial Pharmacy, 1989, 15(13): 2105-2114.
3. Lombardo S, Inampudi P, Scotton A, et al. Development of surface swabbing procedures for a cleaning validation program in a biopharmaceutical manufacturing facility[J]. Biotechnology and bioengineering, 1995, 48(5): 513-519.
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6. Mehta N K, Goenaga-Polo J, Hernaacute;ndez-Rivera S P, et al. Development of an in situ spectroscopic method for cleaning validation using mid-IR fiber-optics[J]. BIOPHARM-EUGENE-, 2002, 15(5): 36-43.
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