- 研究目的以及意义
炎症是人类疾病中最常见而复杂的病理过程,可以发生于机体的任何部位和任何组织,是机体清除刺激因素、对局部组织损伤进行修复的过程[1]。乌药为樟科山胡椒属植物乌药Lindera aggregate (Sims) Kosterm.的干燥块根, 是我国常用中药之一。化学成分研究表明乌药含有多种异喹啉类生物碱, 且具有抗类风湿性关节炎的作用。如乌药总碱口服给药能显著抑制大鼠佐剂性关节炎、小鼠胶原关节炎, 并能显著抑制刀豆蛋白A引起的小鼠脾淋巴细胞增殖, 脂多糖所致小鼠腹腔巨噬细胞释放一氧化氮 (NO) 和白细胞介素-1 (IL-1) 。其中去甲异波尔定（Norisoboldine，NOR）在乌药总碱中的含量为37.8%, 并且具有与乌药总碱类似的药理作用，具显著的抗关节炎活性，属于异喹啉类生物碱，分子式是C18H19NO4。因此, 去甲异波尔定被认为是主要的药效成分之一。统计学检验表明，去甲异波尔定在体内生物转化迅速且生物利用度低。与原型药物相比, 去甲异波尔定葡萄糖醛酸苷在体内的血药浓度较高且消除缓慢[2]。去甲异波尔定结构如图
- 拟研究或解决的问题
目前对去甲异波尔定的获取一般由乌药中直接提取。但乌药中去甲异波尔定分离纯化的难度较大，导致其价格昂贵。因此，我们有必要首先对去甲异波尔定进行分离提取获得其单体，测定纯度。然后对其进行结构修饰，从而提高抗炎活性，发现活性强、生物利用度高的衍生物。
- 采用的研究手段及文献综述
拟利用乌药总生物碱为原料，通过硅胶柱层析得到去甲异波尔定。利用高效液相色谱法（HPLC）测定去甲异波尔定的含量。通过查阅抗炎相关的文献资料，寻找具有相似药理活性的结构片段，将这些片段连接到去甲异波尔定上，改善其抗炎活性。
去甲异波尔定是芳香烃受体（AhR）激动剂，可以减弱破骨细胞分化和芳烃受体依赖式的炎症性骨侵蚀。去甲异波尔定通过下调MAPKs信号通路的活性抑制巨噬细胞的活化和致炎因子的释放，从而显著减少RAW264.7巨噬细胞释放一氧化氮、肿瘤坏死因子和白细胞介素-1beta;。NOR确能抑制类风湿性关节炎滑膜血管生成 , 其主要针对内皮细胞迁移及其相关的过程。PKA抑制剂 H-89 ( 10micro;M ) 儿乎完全阻止内皮细胞迁移。而 NOR能够浓度依赖性抑制内皮细胞中 PKA 及其相关蛋白的活化、下调PKA通路相关转录因子的活性 , 说明NOR抑制内皮细胞迁移的作用与抑制 PKA通路的活化相关[3]。但药动学研究表明，去甲异波尔定的生物利用度仅有2.7%，而代谢产物去甲异波尔定-9-O-alpha;-葡萄醛酸苷的血药浓度大大高于其原型药物，且在体内停留时间也超过原形药。去甲异波尔定的动物实验表明能够显著减少关节炎小鼠（CIA）的疾病严重程度，保护关节受损，减少血清中抗胶原蛋白抗体的含量等，药理作用明确且毒副作用小，但由于其自身微溶于水，体内代谢迅速、血药浓度生物利用度低等极大地限制了它在临床上的应用。
急性和慢性炎症以及不同类型的关节炎都是炎症性疾病，这对人类是一个巨大的打击，不断寻找新的非甾体类抗炎药物是加强对抗这一可怕威胁的唯一办法。吲哚美辛作为一种成功的抗炎药物在临床治疗中得到了广泛的应用，这为抗炎药物的研究提供了新的思路[4]。吲哚美辛作为一种吲哚乙酸类药物，是基于5-羟色胺和色氨酸的结构而设计的。考虑到5-羟色胺是重要的炎症介质之一，它的生物来源与色氨酸有关，同时发现风湿患者体内色氨酸的代谢水平较高。吲哚美辛抗炎活性比保泰松强2.5倍。后来研究发现吲哚美辛的抗炎作用并不是所设想的对抗5-羟色胺，而是和其他大多数非甾体抗炎药物一样，通过作用于环氧化酶，进而抑制前列腺素的生物合成而具有抗炎活性。同类型的药物还有舒林酸、氟比洛芬、非诺洛芬和酮洛芬等。
综上，因吲哚类药物具有明显的抗炎活性，受到启发，所以去甲异波尔定的衍生物的拟合成路线图如下图所示。
由此，将这四个化合物进行抗炎活性筛选，探讨吲哚3位羧酸的碳链长度对活性的影响。并以此为参考为后续的研究提供参考，进一步提高去甲异波尔定的抗炎活性和生物利用度。
参考文献：
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