开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
CDDO衍生物的合成及活性研究开题报告
研究背景及目的:
国际癌症研究机构（IARC）在线数据库GLOBOCAN 2012显示2012年全球癌症新发病例及癌症死亡病例由2008年的1270万及760万分别上升为1410万及820万。并预测，由于人口的增长及老龄化，至2025年，每年新发病例将升为1930万[1]。根据以上数据知道，当今社会恶性肿瘤已经严重威胁到人类的健康生活，虽然现在临床上有很多药物可以供人们选择，但是由于肿瘤自身的耐药性、肿瘤的转移以及抗肿瘤药物自身的毒副作用使得现有的抗肿瘤药物难以满足临床的需要。因此，开发更加高效、低毒副作用、多靶点的药物具有重要的意义。
研究学者在抗肿瘤方面进行了多年的研究，研究发现齐墩果酸（Oleanonic acid,OA）在体内表现出微弱的抗炎及抗肿瘤活性[2][3]，而且在自然界分布广泛，资源丰富，价廉易得。但是由于OA作用较弱，为提高OA的抗炎和抗肿瘤活性，研究者对其进行了大量的结构修饰改造，以OA为先导化合物进行结构修饰，测试所得OA衍生物对干扰素gamma;诱导的大鼠巨噬细胞诱导型一氧化氮合酶的抑制作用，发现了CDDO（2-氰基-3,12-双氧代齐墩果烷-1,9(11)-双烯-28-羧酸）、CDDO-Me、CDDO-Im等一系列此类衍生物（统称 CDDOs）。在细胞水平，不同剂量的CDDOs表现出抑制炎症、激活细胞保护通路、诱导分化和凋亡、抑制增殖等活性。这些活性对于癌症的预防和治疗具有重要意义。
图1齐墩果酸及其类似物结构
文献综述:
根据研究发现，在已知的CDDOs中CDDO-Im活性最强、且毒性较低，但因为稳定性差而未能进入临床研究[4]。CDDO-Me具有良好的活性和稳定性，先后多次进入肿瘤及慢性炎症的临床研究，商品名为甲基巴多索隆[5][6][7]。但是经过临床研究发现CDDO-Me具有一定的心血管不良反应和致死风险，严重影响其临床应用[8]。因此，设计、合成新型活性强、不良反应低、稳定性高的CDDO衍生物成为该类药物深入研究的主要策略。
要合成CDDO，最开始2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9( 11) -二烯-28-酸( CDDO) 是Honda等[10] 以OA 为起始原料，经过 11 步反应，包括对 A 环 C3-OH、C环双键( Delta;12，13 ) 以及 C17-COOH 的改造和修饰，从而获得的高活性化合物。参照前辈们前期发现的母体化合物CDDO的高效合成方法[9]，现在只需以OA为原料，分别经羧基苄酯化保护、A环IBX氧化构建烯酮、C环mCPBA氧化和Br2 /HBr作用构建烯酮、A环2位氰基化、脱苄基、DDQ氧化重构A环烯酮等7步反应高效制得CDDO，总产率接近40% 。这样使得过程变得更加简单高效，而且其抑制 gamma;-干扰素诱导小鼠巨噬细胞一氧化氮( NO) 生成的活性是OA的40万倍，具有强效的抗炎和抗肿瘤活性[4]。
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