开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
拟研究问题：盐酸左氧氟沙星胶囊（左克）作为公司的明星产品，适用于治疗敏感菌所引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染等，在实际生产过程中发现，左克胶囊充填得率较低，有极大提升空间。本课题旨在通过生产过程中相关因素研究分析，包括人员、设备、物料、参数等，尽可能提高胶囊的填充得率。
研究手段：
- 熟悉盐酸左氧氟沙星胶囊生产的工艺规程，了解该产品在实际生产中的岗位关键操作及设备的关键工艺参数；
- 考察配方、充填、包装各个工序中可能存在的得率降低问题，重点关注充填工序中的胶囊得率降低问题；
- 通过不同生产批次的产品得率数据，采用数理统计方法分析影响胶囊得率的主要因素；
- 采用控制变量法，投入批生产（2-3批），考察主要因素与得率的关联性，得到最适宜的人员、物料及设备工艺参数。
- 对更改后的充填工序，计算产品得率，并考察胶囊的外观、水分、装量差异等质量要求。
文献综述：
盐酸左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，主要通过抑制细菌DNA旋转酶的活性，阻碍DNA复制，进而达到抗菌效果。目前，市场上流通的包括有左氧氟沙星的片剂、胶囊剂以及注射剂等，该产品适用于敏感细菌所引起的轻、中度感染，主要包括泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染等感染。盐酸左氧氟沙星胶囊为目前临床上常用的产品，被2010年《中国药典》所收载，在国内多个厂家生产。左克，即为盐酸左氧氟沙星胶囊，为扬子江药业的明星产品，不断向市场输送，供不应求。但在该实际生产过程中发现，在完成左克的填充工序中，胶囊的填充得率较低，仍有较大的提升空间。这里就生产工序中的物料、人员、设备、工艺等一系列因素做一个简单介绍，了解目前左克的生产工艺、质量标准及充填得率分析，来佐证本课题的必要性。
目前，公司生产的左克为0.1g规格的胶囊剂，主药为盐酸左旋氧氟沙星，辅料包含玉米淀粉、硬脂酸镁、60%乙醇，采用苏州明胶空心胶囊做胶囊壳。将称量好的原辅料混合后，进行制粒、湿式整粒、流化床干燥、整粒，最后加入硬脂酸镁终混。将制得的颗粒送往充填工序进行充填，得到胶囊成品后，送往灯检，进行内包和外包，最终得到产品左克。目前，还有一种盐酸左氧氟沙星微丸胶囊的制备工艺，也较为成熟，采用离心造粒工艺，按比例将药物原辅料混合均匀，在离心造粒包衣机内．通过喷洒黏合荆并进行高速滚制，将药物粉末黏夸成太小均匀、固球度好的微丸，再把滚制好的微丸进行烘干、包衣、充填胶囊。
根据公司生产的多批左克成品的充填得率（得率=合格胶囊重量/（合格颗粒重量 使用的空心胶囊重量））计算，将当年生产的20批的充填得率进行列图统计，得出平均值、极大极小值，结果分析出极大极小值存在较大的差距，为提高成品充填得率，达到较好的经济收益，在领导支持和技术保障下，本课题应运而生。
在充填工序中，采用GKF2000S型胶囊充填机对合格的左克中间颗粒进行填充。该设备为间歇式全自动胶囊填充机，包括机架、回转台、传动系统、胶囊送进机构、粉剂充填组件，颗粒充填机构、胶囊分离机构、废胶囊剔除机构、胶囊封合机构和成品胶囊排出机构。排序和定向是胶囊充填的基础，在充填之前，空胶囊自贮囊斗落下，掉落到排列囊板上，由胶囊板的上下往复运动，使空胶囊落入主工作盘的囊板孔中。在拔囊区，囊帽和囊壳分离，到填充区，药物被定量填充入胶囊体。目前采用的小型智能化的硬胶囊充填机控制器是市场发展的需要, 是硬胶囊充填机生产厂家进行产品升级的迫切需求, 也是行业发展的必然趋势。采用PLC 和触摸式人机界面开发的硬胶囊充填机自动控制器虽然在工艺及自动化程度上能满足要求, 但 PLC 和触摸式人机界面依赖进口 ,成本相对较高。采用成本更低, 功能强大嵌入式单片微型计算机作为核心设计硬胶囊充填机控制器, 可进一步降低硬胶囊充填机整机的产品成本 ,提高其市场竞争力。在装卸充填装备过程中发现由于填充环和计量盘之间存在间隙，考虑该间隙大小影响合格颗粒的准确落入胶囊壳中，导致填充得率的偏低。在剔除不合格胶囊的过程中，存在将本合格的胶囊误当不合格，多余剔除，导致得率偏低。目前相关工艺中也指出，在利用吸尘器及真空抽气系统处理残余飞扬粉末过程中，导致填充的部分合格胶囊被吸出，以致于产品的不合格，从而得率偏低。此外，包括在制粒过程中，颗粒的流动性偏低、粉末较多，制粒粒径大小不合理、空胶囊的吸湿性偏高等等作为充填得率的偏低因素，也在相关论文中有所体现，一般来说，药物的充填影响因素主要在设备以及药物本身。
考虑到实验的复杂性以及成本问题，本课题着重从人员、物料本身、制粒粒径、仪器设备参数等方面研究，对更改后的工艺规程拟生产若干批左克胶囊，计算相应的成品充填得率，与相关历史数据作比较分析，初步以提高盐酸左氧氟沙星的充填得率1.5个百分点为目标。将成品盐酸左氧氟沙星胶囊进行外观、水分、装量差异、溶出度、含量测定等一系列质量分析, 确保在更改物料本身的条件下，不会影响左克胶囊的质量标准。关于左克的含量测定虽也可用紫外分光光度法, 但考虑到左氧氟沙星胶囊中可能含有右旋体, 而两者的紫外特征相似, 故而本次的含量测定采用高效液相色谱法, 提高检测的准确性, 且方便快速, 辅料无干扰。
参考文献
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