开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
免疫治疗在近十年里已经成为癌症治疗中的一种非常成功的策略[1]，特别是阻断程序性死亡受体-1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡受体配体-1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）等增强T细胞抗肿瘤免疫反应的免疫检查点抑制剂，在黑色素瘤、头颈部肿瘤和霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤中取得了显著的临床疗效[2]。然而目前可用的免疫治疗药物只能使特定亚群的患者受益或只对某些类型肿瘤起效，且用药一段时间后常出现耐药性[3]，且其多为生物大分子类药物，生产工艺复杂、价格昂贵且不便于储存运输。而小分子药物具有价格低廉、可口服给药、便于运输和储存、良好的膜通透性和非免疫原性等显著优势[4]，因此利用小分子药物自身的优良特性，研究与开发肿瘤免疫治疗小分子抑制剂替代大分子生物药物具有重要意义。
吲哚胺2，3-双加氧酶-1（indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO1，EC1.13.11.52）最早在1967年发现于兔的肠道内，正常人体内除肝脏外广泛存在，主要集中在免疫系统的树突状细胞、巨噬细胞及胎盘等组织细胞内，可由多种细胞因子如干扰素-gamma;(IFN-gamma;)、脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF)等诱导高水平表达[5]。正常生理条件下，IDO1在机体中低表达，是肝脏以外催化色氨酸沿着犬尿氨酸途径(KP)分解代谢的限速酶[6]。然而，IDO1在人多种癌症中异常表达，其过表达与很多种癌症的发展、转移等进程相关[7]。IDO1在恶性肿瘤中的高表达造成肿瘤微环境中Trp耗竭和Kyn等代谢产物的增加，明显抑制T细胞的增殖，活化调节性T细胞（regulatory T cell，Treg），抑制抗肿瘤免疫应答，使机体无法对肿瘤细胞进行识别和清除，从而创造一个免疫抑制的微环境来阻断抗肿瘤的免疫反应[8]。因此，能够抑制IDO活性的小分子IDO抑制剂通过阻碍色氨酸代谢,逆转由于IDO表达失控造成的肿瘤免疫耐受,恢复机体免疫系统对肿瘤细胞的识别清除功能,从而达到抑制肿瘤生长的作用[9]。另外，IDO1抑制剂还可以增强化疗药物、放疗以及治疗性疫苗的疗效[10]。因此，针对IDO进行小分子肿瘤免疫治疗药物的研发与评价也是近年来肿瘤免疫治疗研究的热门方向之一。
家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)是一种常染色体显性遗传疾病，患者常表现为整个结直肠布满大小不一的腺瘤，且多在15岁前后出现息肉。患者初起时息肉为数不多，但是随着年龄增长会逐渐增多。家族性腺瘤样息肉病蛋白(Adenomatous Polyposis Col，APC)作为一种抑癌基因、Wnt信号转导途径的调控因子，是家族性腺瘤性息肉病的致癌基因[11, 12]。APC基因突变将导致其编码APC蛋白的改变，产生截短无活性的APC蛋白，截短APC蛋白可以通过与野生型APC基因产物结合而产生一种负显性作用，使其不能正常地发挥生理功能，导致细胞黏附、生长、分化、增殖、凋亡调控和细胞内信号等方面的重要改变，使细胞发生癌变[13]。在西方国家，大约70%-80%的散发性大肠腺瘤和结肠癌患者都存在APC失活的体细胞突变[14]。APC基因的突变加速了FAP患者青少年早期结直肠腺瘤的发生，并使其几乎不可避免地在平均40到50岁之间发展成结直肠癌（Colorectal Carcinoma, CRC）[15]。
肿瘤与肿瘤微环境中宿主免疫细胞的病理相互作用形成一个免疫抑制网络，从而促进肿瘤生长并保护肿瘤免受免疫攻击，这种免疫逃逸现象在结直肠癌中同样存在，并主要由IDO1介导[16]。结直肠癌是最常见的胃肠道恶性肿瘤，也是全世界癌症相关死亡的主要原因之一[17]。在正常状态下，结肠中IDO1的表达水平始终维持在较低的状态，且主要分布在细胞的固有层[18]。在不同阶段（I-IV）的CRC患者中，可以持续监测到血浆TRP浓度的下降与IDO1表达的上调，而TRP水平的改变主要由肿瘤微环境中高度表达的IDO1所驱动[19]。由于IDO1的上调导致不同肿瘤阶段CRC患者的色氨酸代谢发生改变，一方面通过耗竭色氨酸，抑制肿瘤反应性T细胞活性、活化调节性T细胞而抑制机体免疫监视，促进肿瘤进展；另一方面，犬尿酸代谢产物的生成的增加能够直接激活beta;-连环蛋白信号通路促进肿瘤细胞的增殖与CRC的进展[20]。同时，CRC患者体内IDO1的高表达也与肿瘤的异时性转移与患者的不良预后相关[21, 22]。在CRC的病程中，IDO1作为连接肿瘤发生发展与机体免疫系统的代谢通路的关键酶，是一个潜在的CRC新型肿瘤免疫治疗靶点。此外，在急性单核细胞白血病、乳腺癌、胃癌、小细胞肺癌等恶性肿瘤的发生皆与IDO的异常表达有关[9]。因此，新型小分子IDO1抑制剂的开发与研究对于CRC以及诸多与IDO1代谢通路有关肿瘤的治疗具有重要意义。
二、研究内容
腺瘤性息肉病基因突变的Apcmin/ 小鼠由于APC基因突变,导致其编码APC蛋白的改变，产生截短无活性的APC蛋白，容易发生肠道多发性腺瘤，是一种模拟人类肠道肿瘤发生的理想动物模型[23]。
现有一新型IDO1抑制剂，通过研究其对Apcmin/ 小鼠自发产生结肠腺瘤的抑制作用，初步探究该抑制剂对结直肠癌是否具有潜在的治疗价值。在对Apcmin/ 小鼠进行一个周期给药后，通过观察小鼠肠道肿瘤数目、大小和分布情况，HE染色评价息肉病理类型，流式细胞术检测外周血液与结肠组织免疫细胞比例的差异等手段评价该新型IDO1抑制剂对于Apcmin/ 小鼠自发产生结肠腺瘤的抑制作用。
三、工作计划
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