开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景综述
肿瘤的生长、转移都需要血管参与，但肿瘤血管结构具有独特的病理性特征。肿瘤血管连接混乱、并伴有局部渗漏，且血管生成调节机制紊乱，最终可导致肿瘤血管血液灌注不均一，局部血流停滞和血管功能异常。肿瘤血管的异常会进一步致使肿瘤形成高间质液压、低氧、酸性的微环境，从而直接影响传统化疗和放疗的疗效，阻碍癌症治疗[1]。实体肿瘤中往往过表达血管内皮生长因子（VEGF），VEGF通过促进肿瘤血管内皮细胞生长、迁移，是介导异常肿瘤血管脉络形成的关键因子。因此，抑制肿瘤血管生成或基于其相似的机制介导肿瘤血管正常化的治疗，是促进肿瘤治疗的重要和关键环节。研究显示，针对VEGF以及VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂已经在人类结肠癌、胶质瘤和小鼠乳腺癌等多种肿瘤模型中被证明可以改善肿瘤血管系统和微环境，可产生积极的抗肿瘤治疗促进作用[2]。此外，从20世纪90年代开始，一些临床前研究已经证实一些抗血管生成药物，如VEGF抑制剂Bevacizumab，能短暂地“正常化”肿瘤血管系统，改善肿瘤氧气供应，降低间质液压，使其更有效地递送传统化疗、放疗药物到达肿瘤部位[3]。目前，采用VEGF抑制剂和化疗药物联合应用的策略治疗乳腺癌、不可切除的胰腺癌、难治性转移性结直肠癌、难治性非小细胞肺癌等的临床试验结果亦证实联合应用提高了治疗效果[4]。
阿霉素（DOX, Doxorubicin）是一种有广泛细胞毒作用的传统化疗药物。它是一种从Streptomyces peucetius中分离得到的抗生素，能够插入DNA碱基对，从而破坏其结构，同时与DNA合成相关的酶——拓扑异构酶结合，干扰核酸的正常代谢，20世纪60年代以来广泛用于治疗各种实体瘤、血液瘤，是具有代表性的蒽环类抗肿瘤药物[5]。Vatalanib（VTA）是属于氨基酞嗪类的小分子化合物，它可以可逆地、竞争性地和酪氨酸激酶受体的ATP结合位点相互作用，以抑制酪氨酸激酶受体的磷酸化。它能靶向VEGF受体和血小板衍生生长因子（PDGF）受体，是一种可以口服的酪氨酸激酶抑制剂，临床上可用于治疗结直肠癌和部分实体瘤[6]。鞣酸（TA，tannic acid）通常存在于各种水果、谷物、坚果和茶叶中，它由一个中心葡萄糖分子和与葡萄糖羟基结合的一个或多个没食子酰基残基组成[7]，是一种天然存在的植物多酚。TA是一种理想的纳米载体，它的粘度低（易于调配处方），并且有良好的水溶性和生物相容性。此外，它可以通过疏水作用与药物分子结合，同时又能通过充当氢键供体而形成自组装药物体系。TA还可以改善各种疏水药物(两性霉素B、姜黄素、紫杉醇)的溶解性[8]。以纳米尺度（10-100nm）递送的药物能利用实体瘤的高通透性和滞留效应被动地靶向肿瘤，在提高治疗效果的同时减少副作用。因此，将DOX、TA和VTA制备成纳米粒给药可以更好地发挥化疗和促肿瘤血管正常化联合治疗的效果。
药物自组装自递送系统是指小分子药物（分子量一般小于1000）在不借助纳米载体的情况下，自组装成稳定的纳米粒，并且实现体内递送的系统，是一种新型高效的肿瘤治疗模式。它不需要或几乎没有辅料参与，制备工艺简单，能达到纳米级分散, 在体内能产生被动靶向作用[9]。此外，纳米粒在体内药物递送过程中与人体内环境以及纳米粒本身的粒径、表面状态密切相关，通过合理的构建手段，亦能实现药物体内长循环和肿瘤靶向效果[10]。因此，本课题拟利用特殊的药物自组装工艺，构建基于DOX、VTA和TA纳米药物自组装体，以期修复肿瘤血管异常结构，促进抗肿瘤药物递送，产生协同治疗作用。
二、研究内容
（一）拟研究的问题
1.利用分子自组装的方法将DOX、VTA和TA构建成能促肿瘤血管正常化治疗的纳米粒；
2.对制备得到的纳米粒的体外特征进行系统研究。
（二）研究手段
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