开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一．选题依据及意义
1.研究背景
传统的药物研发主要集中在寻找针对单一靶点具有高亲和性和高选择性的药物分子，然而这种单靶点药物在治疗复杂疾病（如肿瘤等）时往往达不到预期治疗效果。近年来，随着网络药理学的发展和肿瘤发病机制认识的加深，多靶点药物研究成为克服肿瘤耐药性、提高化合物抗肿瘤活性的重要手段。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）是当前抗肿瘤药物研究的热门靶点，对多靶点药物研究起着重要的桥梁作用[1]。LSD1抑制剂的研究也在如火如荼地进行，根据与FAD的作用方式的不同分为两类。第一类是不可逆LSD1抑制剂:主要为苯基环丙胺类及其衍生物，该类化合物为基于机制的LSD1抑制剂，在AOL区域可与FAD共价结合成环状中间体。第二类是可逆LSD1抑制剂:该类抑制剂不与FAD共价结合，作用过程可以发生逆转。
2.HDAC有关内容
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。HDAC是负责从组蛋白和非组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基上除去乙酰基的酶。此类翻译后修饰对于调节基因表达和细胞过程（包括凋亡，细胞周期，生长和分化）至关重要。产生去乙酰化作用，导致染色体聚集，翻译被抑制。HDAC家族由18种蛋白质组成，基于其序列同源性的分类可以分为四种不同的蛋白质：I类（HDAC 1-3和8），II类（HDAC 4、5、6、7、9、10）和IV类（HDAC 11）都与锌有关，脱乙酰基酶和称为Sirtuins（Sirtuins1-7）的III类是NAD 依赖HDAC [2]。目前已上市的HDAC抑制剂有Romidepsine、Chidamide、SAHA(Vorinostat)、Belinostat、Panobinostat，处于临床研究的HDAC抑制剂有Entinostat、Givinostat、Mocetinostat、Abexinostat、Resminostat、Domationostat、Remetinostat、Quisinostat[3,4]。
3.LSD1有关内容
赖氨酸特异性去甲基化酶1（lysine specific demethylase 1，LSD1）是可以脱去组蛋白甲基化的一类酶，在组蛋白H3上，共有5个赖氨酸位点可以被甲基化修饰.组蛋白的甲基化曾被认为是一个不可逆的过程。2004年, 哈佛医学院的施扬教授发现了第一个组蛋白的去甲基化酶LSD1（lysine specific demethylase 1）, LSD1(KDM1A,AOF2,BHC110,KIAA0601)，属于黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖的胺氧化酶家族，在FAD的参与下,能特异性的去除组蛋白H3K4和H3K9的单双甲基化修饰。LSD1由852个氨基酸构成，它主要由三个结构域构成，N端的SWIRM结构域、C端的胺氧化酶(AOL)结构域和Tower结构域[5]。LSD1在肺癌、急性骨髓性白血病、胆囊癌、结肠癌、乳腺癌等肿瘤细胞中均存在高表达现象[2]。LSD1的下调或抑制可重新表达表观沉默的抑癌基因，抑制癌细胞的增殖和转移。因此，LSD1被认为是一种治疗癌症的药物靶点。目前已有LSD1抑制剂进入临床试验阶段，近几年报道过的有苯基环丙胺 LSD1 抑制剂、多胺类 LSD1 抑制剂、多肽类 LSD1 抑制剂、其他小分子 LSD1 抑制剂、LSD1-JmjC 双重抑制剂（泛-KDM 抑制剂）等[5]。
4. LSD1 / CoREST1 / HDAC复合体
REST辅助抑制因子（REST corepressor，CoREST）是一种神经元表型调控因子，CoREST与REST的C端结构域（含有一个C2H2型锌指结构）结合，形成阻遏复合物，发挥转录抑制作用。泛素相关的小修饰子SUMO对转录因子的翻译后修饰与转录抑制有关，但潜在的机制仍描述的不完全。欧阳剑团队已经确定了LSD1 / CoREST1 / HDAC corepressor复合体与SUMO-2的结合。CoREST1直接并且以非共价形式结合到SUMO-2，而不是SUMO-1。CoREST1桥接组蛋白去甲基化酶LSD1结合到SUMO-2，SUMO-2 / 3共轭物的耗尽导致转录抑制，降低CoREST1和LSD1的占有率以及某些情况下组蛋白甲基化和乙酰化的变化，但是并非针对所有LSD1 / CoREST1 / HDAC目标基因[6]。CoREST1直接与LSD1结合，是LSD1介导的核小体底物去甲基化所必需的[7]。LSD1/HDAC双重抑制剂已有报道过，但还未有药物上市。
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