新型AKR1C3抑制剂的药物化学研究文献综述

 2022-12-20 22:51:26

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 课题背景

醛酮还原酶（Aldo-keto reductases，AKR）是快速生长的蛋白超家族，目前已经分成16个家族，超过190个成员。它们参与高渗糖的形成，可能导致糖尿病并发症，同时还代谢活性醛、前列腺素、类固醇激素、化学致癌物和药物。该家族成员在原核生物和真核生物中均表达，并具有高度保守性[1]。它们参与多种内源性毒物（糖类和脂源性醛类）和外源性毒物（致癌物代谢物，如烟草特有的亚硝胺酮（4-（iV-甲基-JVnitrosamino）-l，3-吡啶基）-l-丁酮（NNK）、多环芳烃二氢二醇和黄曲霉毒素二醛的代谢。由于其广泛的底物特异性，AKRs在药物和外源代谢中可能最终与CYP超家族一样重要。[2-4]其中该家族的AKR1C3是一种外周17beta;-羟基类固醇脱氢酶，参与了类固醇代谢的I相反应，催化类固醇激素、神经类固醇等的生物合成和失活，但是当该酶在人体中过度表达时不仅会促进肿瘤的浸润，还会诱导了细胞对治疗药物的耐药性。因此开发新型AKR1C3抑制剂具有良好的前景。

  1. 研究现状

AKR1C3可以将4-雄激素-3,17-二酮（一种弱雄激素）的17位还原形成睾酮（一种强效雄激素）和17位雌激素（一种弱雌激素）还原形成17-雌二醇（一种强效雌激素），从而导致雄激素和雌激素受体的反式激活[5]。它还可以作用于孕酮和脱氧皮质酮的20个位置，分别形成20-羟基代谢物，从而降低孕酮和矿物皮质激素受体的亲和力[6]。 最后，作为前列腺素（P G）F合酶，AKR1C3可以催化内过氧化物PGH2的还原生成PGF2。目前AKR1C3抑制剂类型包括：非甾体抗炎药、类固醇药物、黄酮和肉桂酸、环戊烷衍生物、苯二氮卓类药物。已获得的一些AKRIC3抑制剂的化学结构类型有：N-苯基磺酰基吲哚，N-（苯并咪唑基羰基）-N -（吲哚基羰基）- 和N-（吡啶吡咯基）- 哌啶，N-苯并咪唑和N-苯并吲哚，吲哚乙酸，N-苯基蒽醌和芳基丙酸，异喹啉和氮和硫取代的雌烯[7]。虽然AKR1C3抑制剂的结构具有多样性，但是目前而言都包括一个或多个环和至少一个羰基。在AKR1C3抑制剂的设计中，利用晶体结构可以进行选择性抑制的筛选。研究发现在AKR1C3的十种晶体结构中，该酶与辅因子NADP 和不同类型的第二配体（包括PGD2、4-雄烯-3、17-二酮、抑制剂和溶剂分子）络合[8]。仔细观察这些结构可以发现第二个配体的结合位点很大，可以分成以下几个亚位点：氧阴离子位点、类固醇通道和三个分别命名为SP1、SP2、SP3的亚位点。对AKR1C1-4配体结合位点的比较表明，AKR1C3亚基与其它亚型之间存在着显著的结构差异KR1C3的SP1明显较大[9]，根据AKR1C3的SP1位点的结构特征，可以针对性得到具有良好选择性的抑制剂。但是就目前来说，大多数抑制剂的生物活性低、选择性差、毒副作用强，依旧需要研究具有高效特异性的AKR1C3抑制剂。

  1. 研究意义

越来越多的证据表明AKR1C3在激素依赖性和激素非依赖性癌症中起着重要作用，这使得人们对AKR1C3抑制剂的开发越来越感兴趣。在研究中选择性抑制是关键，因为其他密切相关的AKR1C酶也广泛表达，并参与重要的类固醇激素生物转化反应。但是由于AKR1C3配体结合位点的复杂性，设计出具有高度选择性的抑制剂依旧是一个艰苦复杂的任务，虽然有可用的晶体结构来观察现有抑制剂的活性，但在合理设计使用这些结构的新型抑制剂方面进展有限在已检测到抑制AKR1C3的化合物中，一些抑制剂对AKR1C表现出选择性，但相对于其效力而言，生物利用度较差。其他抑制剂显示出预期的有效抑制作用，但其选择性曲线尚未被探索[9-10]。一种有效而选择性的AKR1C3抑制剂尚待开发。

  1. 研究方法
  2. 质粒转染及蛋白质浓度检测

将构建好的表达载体转入大肠杆菌中进行培养，扩大培养后对收集菌体进行超声波裂解，取上清和沉淀进行SDS-PAGE分析，进行纯化，梯度洗脱并进行蛋白质浓度检测。

  1. 荧光法测定AKR1C3的反应效率
  2. 测定抑制剂对催化反应的影响
  3. 实习计划

1.实习目标

  1. 掌握基本的文献检索方法。
  2. 掌握药物化学实验室基本实验技能。
  3. 掌握基本生物活性测试方法，建立AKR1C3选择性抑制剂生物活性评价体系。
  4. 得到具有催化活性的目标蛋白。
  5. 得到目标蛋白催化作用的相关机理。
  6. 完成毕业论文的撰写。
  7. 实验安排

第一阶段：2020.2 ~ 2020.3 学习文献检索方法，了解重要数据库的类别，主动检索查阅并深入阅读课题相关的近期高影响因子文献，了解课题背景、目的、意义及国内外研究水平，跟进最新研究现状，着手撰写综述。

第二阶段：2020.3 ~ 2020.5上传开题报告，逐步有序开展实验，建立生物活性评价体系，提取相关具有催化活性的蛋白，研究目标蛋白催化作用的机理及其他药物化学研究，同时完成毕业论文初稿的撰写。

第三阶段：2020.6 论文修改、定稿、上传进行毕业答辩。

参考文献

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